F. ASPECTS MÉDICAUX DU SIDA


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VII Annexes.


VII.A. Effets mutagènes des analogues nucléosidiques.

VII.B. Précisions sur les interactions médicamenteuses.

VII.C. Abréviations.


VII.A. Effets mutagènes des analogues nucléosidiques.

Il s'agit d'un sujet difficile à aborder pour plusieurs raisons.

Tout d'abord, il convient de préciser clairement que, même en ayant recours aux tests de mutagénicité les plus performants (c'est le cas du SOS-Chromotest), il est difficile d'extrapoler un résultat à la réalité. En effet, une molécule trouvée mutagène sur ces tests peut très bien se révéler non-mutagène lors de son utilisation chez l'être humain. À l'inverse, une molécule trouvée non mutagène, notamment sur des tests qui seraient moins fiables que d'autres (c'est le cas du test d'Ames), pourrait se révéler mutagène lors de son utilisation chez l'être humain.

De plus, il faut savoir que pour obtenir une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) pour un médicament donné, les autorités sanitaires (en France l'Agence du médicament) n'exigent pas que figure dans le dossier de ce médicament une étude de la mutagénicité réalisée avec le SOS-Chromotest (le test d'Ames étant encore considéré comme le test de référence !). Il est pourtant clairement établi que le test d'Ames n'est pas un bon test pour prédire l'apparition de cancers chez des mammifères (Quillardet P., Mutation Res, 147, 79-95, 1985). Il peut donner 57% de faux négatifs (Zeiger F., Cancer Res, 47, 1287-96, 1987). Par contre le SOS Chromotest est presque spécifique à 100% (Quillardet, 1988) : une molécule positive sur ce test est donc mutagène et cancérigène.

Il conviendrait déjà de modifier cette réglementation.

Enfin, il n'a pas été possible d'aborder, jusqu'à présent, ce sujet avec sérénité, notamment quand l'AZT était le seul médicament officiellement recommandé et même, par la suite, quand on a utilisé le ddC, le ddI et le 3TC. En effet, il était délicat d'évoquer un risque mutagène potentiel pour certains de ces traitements (notamment de la part de responsables des Ministères de la Santé) dans la mesure où les possibilités de traitements officiels étaient, à l'époque, limitées ; notamment en ce qui concerne le nombre de molécules disponibles.

À ce propos, il convient de souligner la stratégie douteuse de l'industrie pharmaceutique. Les experts scientifiques des firmes pharmaceutiques sont au courant à ce sujet. Leur inertie ne peut s'expliquer que par leur principale motivation : vendre. Certains n'auraient même pas testé leur molécule sur le SOS-Chromotest. Ce n'est pas son coût qui peut expliquer ce fait (moins de 2 000FF). Peut-être ne sont-ils pas au courant de la performance de ce test par rapport aux tests classiques (comme celui d'Ames) ? Cela dénoterait une grave incompétence (ce test a été expérimenté depuis 1988 par Hoffnung et Quillardet, Institut Pasteur) ! Certains ont testé leurs molécules. En fait, c'est surtout certains chercheurs indépendants de ces firmes pharmaceutiques qui ont testé ces molécules à la demande (?) ou non de ces firmes (la publication la plus complète est celle de Mamber S.W. et coll., Agents and Chemiotherapy, 34, 1237-1243, 1990).

Toujours est-il que ces résultats indiquent clairement que le risque mutagène sur le SOS-Chromotest est différent pour chaque molécule et qu'il est le plus élevé pour l'AZT (même avec de faibles doses, inférieures à 100 nanogramme/ml). Il est suivi de près par le ddI ; le D4T et le ddC étant les moins positifs. On peut concevoir que la firme pharmaceutique Wellcome, qui commercialise l'AZT, n'ait pas souhaité, pour des raisons commerciales, poursuivre des travaux sur ce sujet. Cela pourrait expliquer aussi pourquoi le 3TC n'a pas été testé sur le SOS-Chromotest, ou plus précisément qui n'ait donné lieu à aucune publication à ce sujet (depuis quelques années, Wellcome et Glaxo, la firme commercialisant le 3 TC, ont fusionné ...). Cela est d'autant plus probable quand on analyse certaines stratégies de Wellcome : refus d'accepter les résultats du protocole "Concorde" (qui a démontré que l'AZT en monothérapie, chez les patients asymptomatiques, n'a pas plus d'effet qu'un placebo ; rappelons qu'à l'époque l'AZT était la seule molécule qui avait obtenue une AMM pour les patients au stade Sida, et qu'il aurait été particulièrement intéressant d'obtenir une AMM pour les stades asymptomatiques : le nombre de ces patients est bien plus élevé que ceux au stade Sida), attitude scandaleuse vis-à-vis de l'Afrique quand Wellcome, sous le couvert d'une action soi-disant humanitaire, propose en 1996 de fournir de l'AZT en monothérapie à l'Afrique, alors que, dans les pays occidentaux, les monothérapies sont devenues obsolètes, et que l'on commence à dire que les trithérapies devraient être utilisées d'emblée. Il est compréhensible qu'un des buts d'une firme pharmaceutique soit de réaliser des profits, mais certaines limites inadmissibles semblent avoir été dépassées par Wellcome-Glaxo !

Il apparaît aujourd'hui moins difficile d'aborder cette question du risque mutagène des analogues des nucléosides dans la mesure où le nombre actuel des molécules officiellement recommandées pour établir les trithérapies permet maintenant de pouvoir choisir parmi plusieurs associations. Autant avoir recours à des molécules non-mutagènes, ou du moins potentiellement les moins mutagènes (comme 3TC+D4T+indinavir). Il serait utile aussi de développer des programmes de recherche concernant le caractère antimutagène de certaines substances : en effet, des résultats préliminaires (association POSITIFS, 1997) ont montré que le ginseng permet de réduire de plus de 95% la mutagénicité de l'AZT mise en évidence par le SOS Chromotest ; une action un peu moins nette a aussi été trouvée avec le Coptis (la synergie d'action de ces deux plantes chinoises n'a pas été testée).

Il semble urgent que ce sujet soit maintenant abordé officiellement. Et ce d'autant plus qu'en raison des résultats prometteurs obtenus avec les trithérapies, de plus en plus de femmes séropositives souhaitent concevoir un enfant. Or, l'AZT est le seul traitement actuellement proposé officiellement pour limiter la transmission du virus de la mère à l'enfant pendant la grossesse. Ces résultats obtenus avec l'AZT sont certes indiscutables, mais certains auteurs ont émis l'hypothèse que l'AZT pourrait avoir un effet néfaste à distance, chez des personnes dont la mère aurait reçu de l'AZT durant la grossesse (similitudes chimiques et biologiques avec le distilbène/DES décrite par Tran MKG, 1992). Nous avions d'ailleurs écrit un article à ce sujet en 1994 ("AZT et procréation") et quelques mois plus tard, une instance officielle, le Conseil National du Sida, conseillait dans un rapport d'essayer d'assurer un suivi jusqu'à l'âge adulte des enfants dont la mère aurait reçu de l'AZT durant la grossesse, tout en précisant que le risque d'effets secondaires était, d'après eux, hypothétique.

Il se pourrait que ce risque de l'effet mutagène soit effectivement minime car l'AZT dans le protocole ACTG 076 n'est pas prescrit en début de grossesse, quand ce risque serait majeur. Mais nous n'en avons pas l'entière certitude et nous pensons que c'est aussi le cas du ... Conseil National du Sida, même s'il ne le dit pas explicitement (n'oublions pas que c'est la première fois dans l'histoire de la médecine qu'on recommande, a priori, une telle surveillance jusqu'à l'âge adulte ; un autre précédent a eu lieu dans les années 1970, mais a posteriori, avec le ... distilbène).

Enfin, il ne faut pas oublier que 35% des transmissions ont lieu en début de grossesse et que de plus en plus d'experts internationaux considèrent que même les femmes enceintes qui reçoivent une trithérapie, devraient la recevoir en permanence (donc même en début de grossesse), notamment parce que l'arrêt transitoire d'une trithérapie (pendant la durée d'une grossesse -voire limité au début de cette grossesse) peut être néfaste pour le pronostic de la mère.

(index)


VII.B. Précisions sur les interactions médicamenteuses.

Les médicaments ont été cités sous leur dénomination chimique (DCI).

Nous indiquons les noms de la plupart des spécialités pharmaceutiques sous lesquelles ils sont commercialisés en France :

D.C.I.

 

Spécialités pharmaceutiques

 

alprazolam

amiodarone

amitriptyline

amlodipine

astémizole

 

Xanax®

Cordarone®, Corbionax®

Elavil®, Laroxyl®

Amlor®

Hismanal®

 

bépridil

bupropion

 

Cordium®

Wellbutra® (USA) *(amphébutamone : dérivé amphétaminique)

 

carbamazépine

cisapride

clarithromycine

clindamycine

clorazépate

clozapine

 

Tegretol®

Prépulsid®

Zeclar®, Naxy®

Dalacine®

Tranxène®, Noctran®

Léponex®

 

désipramine

dexaméthasone

dextro-propoxyphène

diazépam

diltiazem

dirithromycine

 

Pertofran®

Decadron®, Dectancyl®, Soludécadron®, etc.

Antalvic®, Di-antalvic®, Propofan®

Valium®, Novazam®

Bi-Tildiem®, Deltazen®, Diacor®, Difrène®

Dynabac®

 

encaïnamide

érythromycine

 

Encaïnide *

Abboticine®, Egéry®, Ery 500®, Erythrocine®, Erythrogram®, Propiocine®

 

félopidine

flécaïnanide

fluconazole

fluoxétine

 

Flodil®

Flécaïne®

Triflucan®

Prozac®

 

halopéridol

 

Haldol®, Vésadol®

 

imipramine

isradipine

isoniazide

itraconazol

 

Tofranil®

Icaz®

Rimifon®, Dexambutol-INH®, Rifater®, Rifinah®

Sporanox®

 

kétoconazole

 

Nizoral®, Kétoderm®

 

lacidipine

loratidine

 

Caldine®

Clarityne®, Clarinase®

 

mépérinide

miconazole

midazolam

 

Mépéridine (similaire à péthidine) *

Britane®, Daktarin®, Daktacort®

Hypnovel®

 

nicardipine

nifédipine

nitrendipine

nortriptyline

 

Loxen®

Adalate®, Nifélate®, Ténordate®

Baypress®, Nidrel®

Motival®

 

paroxétine

péthidine

phénytoïne

piroxicam

prednisolone

propafénone

 

Déroxa®

Dolosal®

Di-hydan®, Pyorésol®

Brexin®, Feldène®, Geldène®, Olcam®

Hydrocortancyl®, Solupred®, Cortancyl®, etc.

Rythmol®

 

quinidine

 

Cardioquine®, Longacor®, Natisédine®, Quinidurule®, Quinimax®

 

rifabutine

rifampicine

rispéridone

roxithromycine

 

Ansatipine®

Rifadine®, Rimactan®, Rifater®, Rifinah®

Risperdal®

Claramid®, Rulid®

 

sertraline

sulfaméthoxazole/triméthoprime

 

Zoloft® (sertralin)

Baktékod®, Bactrim®, Cotrimazol®, Eusaprim®, etc.

 

terfénadine

thioridazine

tolbutamine

triazolam

 

Teldane®

Mélleril®

Dolipol®

Halcion®

 

vérapamil

 

Arpamyl®, Isoptine®, Novapamyl®, Vératrol®

 

warfarine

 

Coumadine®

 

zolpidem

 

Ivadal®, Stilnox®

 


* Spécialité pharmaceutique qui n'est pas ou n'est plus commercialisée en France.

(index)


VII.C. Abréviations.

ac : Anticorps

ag : Antigène

ASC : Aire Sous la Courbe

ATCD : Antécédents médicaux

AEG : Altération de l'état général

ARC : Aids Related Complex

ATB : Antibiotique

B2M : Bêta - 2 - microglobuline

BK : Bacille de Koch (tuberculose)

CDC : Centre de contrôle des maladies infectieuses (Atlanta)

CPKM : Créatine Phosphokinase Musculaire

CV : Charge virale

CD4 : Cellule (notamment lymphocyte T4) portant le déterminant CD4 (souvent confondu avec T4)

cps : Comprimés ou gélules

EBV : Virus d'Epstein Barr

EEG : Électroencéphalogramme

FO : Fond de l'œil

HBV : Virus hépatite B

HLA : Antigènes d'histocompatibilité 
(Human Leucocyte Antigen)

HypoTA : Hypotension artérielle

HCV : Virus hépatite C

HPV : Papillomavirus

Ig : Immunoglobuline

IRM : Imagerie par résonance magnétique nucléaire

IM : Intramusculaire

IV : Intraveineuse

LCR : Liquide céphalo-rachidien

LEMP : Leucose encéphalique multifocale progressive

LDH : Lactido-déhydrogenase

LTR : Long Terminal Repeat (extrémité du VIH)

MAC : Mycobactéries atypiques

MST : Maladies Sexuellement Transmissibles

OMS : Organisation mondiale de la Santé

PBH : Ponction biopsie hépatique

PL : Ponction lombaire

PCR : Polymerase Chaine Reaction

RIA : Dosage radio-immunologique

sc : Sous-cutané

SNC : Système nerveux central

SIDA : Syndrome d'Immunodéficience Acquise

TNF : Tumor Necrosis Factor

T4 : Lymphocyte T4

UI : Unité Internationale

VGM : Volume globulaire moyen

VIH : Virus de l'Immunodéficience Humaine



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