F. ASPECTS MÉDICAUX DU SIDA

A. Préambule.

L'objectif des traitements utilisés, ou en cours d'évaluation, dans l'infection à VIH est : soit d'empêcher l'entrée du virus dans les cellules, soit d'agir sur un ou plusieurs éléments du cycle biologique du VIH à l'intérieur de la cellule infectée, soit, enfin, d'agir sur les cofacteurs de l'infection à VIH.

Concernant les traitements en cours d'expérimentation et les traitements en rapport avec les co-facteurs du VIH (traitements dits "complémentaires"), le lecteur pourra trouver des précisions dans les publications de l'association POSITIFS éditées dans notre journal "Sida Tout Va Bien" et dans la partie "C" de notre serveur Internet.

Dans cette partie, nous détaillerons donc surtout les traitements officiellement recommandés, actuellement, et qui sont utilisés dans les multithérapies, notamment depuis la fin de l'année 1995 dans le cadre des trithérapies. Il ne faut pas oublier que la plupart des caractéristiques de ces médicaments ont été établies dans le cadre de monothérapies ou de bithérapies ; ce qui fait que certaines interactions médicamenteuses (dans le cadre d'effets secondaires ou de synergie d'action ou d'antagonisme) sont encore inconnues. De plus, certaines de ces molécules ont été utilisées très précocement (en raison de l'urgence), comparativement aux délais usuels qui aboutissent à la commercialisation de tout nouveau médicament ; et nous manquons de recul pour apprécier complètement leurs effets secondaires.

Concernant les traitements dits "complémentaires", nous souhaitons cependant mentionner deux faits.
Tout d'abord, il faut savoir que, parmi ces traitements, certains semblent n'avoir aucun intérêt, et certains produits naturels sont mêmes dangereux (c'est le cas par exemple du dérivé GLQ 223, ou concombre chinois, qui présente une grande toxicité neurologique ; ou de l'hypericine, inhibiteur de l'assemblage des virions, qui a une structure chimique faite de plusieurs noyaux benzéniques et qui présente, donc, un risque oncogène théorique).
D'autre part, il faut savoir que, parmi ces traitements, certains semblent avoir un intérêt. Malheureusement, des études supplémentaires de ces voies de traitements n'ont toujours pas été réalisées pour diverses raisons.
Toujours est-il que, depuis peu, certains de ces traitements sont enfin considérés avec intérêt par certains spécialistes officiels (c'est le cas des vitamines C et E citées dans le N° 49 de "Traitements Info" de l'association Actions Traitements et dans le N° 25 de septembre 1997 de la revue "Remaides" de l'association Aides). On peut espérer que cela permettra d'explorer un peu plus certaines de ces voies de traitements complémentaires.

Actuellement, il n'existe pas de test unique de référence qui permette d'évaluer in vitro, en laboratoire, l'activité potentielle anti-VIH de tel ou tel médicament. La reverse transcriptase et la protéase sont certainement des mécanismes par lesquels le VIH développe sa virulence ; mais d'une part, ce ne sont pas les seuls et, d'autre part, plusieurs molécules qui inhibent cette enzyme in vitro n'ont pas eu d'effets sensibles lors de leur utilisation in vivo chez l'homme (ce fut le cas par exemple des TIBO). De plus, on pourrait citer des exemples, dans d'autres maladies, où des produits avaient été recalés à l'épreuve du test in vitro et qui, pourtant, se sont révélés efficaces in vivo (par exemple, certains traitements de la tuberculose).

Le but principal du traitement est d'obtenir une diminution nette des infections opportunistes et de la mortalité. L'utilisation de marqueurs biologiques pour évaluer l'effet des médicaments est utile, mais il apparaît que des thérapeutiques prometteuses qui agissent sur l'incidence des infections opportunistes, n'ont parfois aucune traduction sur les marqueurs usuels. La mesure de la charge virale est un progrès important, mais il s'agit d'un test encore insuffisamment sensible et qui ne reflète pas la quantité de virus présente au niveau des réservoirs tissulaires (macrophages) du virus ; en particulier au niveau pulmonaire, et du tissu nerveux. Elle ne permet pas non plus d'explorer l'action des co-facteurs du VIH.
Rappelons, ceci est valable aussi pour les traitements et prophylaxies des affections opportunistes, que les protocoles expérimentaux qui utilisent le double aveugle contre placebo, sont ceux qui, en théorie, permettent de diminuer au mieux la part de hasard dans les résultats obtenus avec un médicament donné. Cependant, il est important de savoir que de nombreux patients refusent de plus en plus ce genre d'évaluation in vivo ; et d'ailleurs, éthiquement, cela n'est pas recevable à des stades avancés de la maladie. C'est une des raisons supplémentaires pour utiliser plusieurs marqueurs biologiques afin d'apprécier les effets des médicaments qui devront donc être testés, au minimum, en les comparant à un groupe non traité et à un groupe traité avec des médicament de référence ; en l'occurrence, maintenant, des trithérapies (il y a quelques années, l'AZT était le seul médicament de référence).
La notion de prescription compassionnelle a, de ce fait, été introduite il y a quelques années. Il s'agit donc d'utiliser un traitement "en ouvert", alors que la démonstration complète de son efficacité est encore en cours d'évaluation. Cela est surtout indiqué dans le cas de molécules peu ou pas toxiques, ou quand les traitements de référence sont devenus inefficaces.

Depuis quelques années, l'approche thérapeutique du VIH s'est orientée vers des associations de médicaments ayant des mécanismes d'action similaires ; ce qui a permis d'augmenter leur efficacité sur une plus longue période, de diminuer le risque d'apparition de résistances à ces traitements ainsi que leur toxicité, en diminuant leur posologie respective.
À ce propos, certains s'inquiètent de la réticence implicite des laboratoires pharmaceutiques à vouloir travailler ensemble : ce qui risque d'être préjudiciable à la recherche, et donc ... aux patients.

(index)

B. Les analogues des nucléosides.

Les analogues des nucléosides, après phosphorysation, agissent en inhibant l'enzyme reverse transcriptase du VIH.

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B.1. AZT.

L'AZT (zidovudine, azidothymidine, Retrovir®, laboratoire Glaxo-Wellcome) est un analogue nucléosidique de la thymidine (remplacement en 3' du groupe hydroxy par un groupe azido).
C'est l'analogue nucléosidique qui a été le premier étudié (et même avant que n'apparaisse l'épidémie de Sida en 1981) et c'est celui qui fut longtemps l'unique traitement officiel de référence.

In vitro, il agit effectivement en inhibant par compétition la reverse transcriptase ; cependant, plusieurs études ont montré, il y a quelques années déjà, que cette action disparaissait après le 12ème jour.

Pharmacocinétique : concentration max. = 1,9 µl/ml (après administration orale de 5 mg/mg-4 h) ; liaison aux protéines dans 34 à 38 % des cas ; demi-vie sérique : 1 heures ; catabolisme hépatique ; excrétion rénale.

Posologie adulte : 500-600 mg/j en deux prises (toutes les 12 heures), 1 ou 2 cp par prise. Enfants de plus de trois mois : 720 mg/m2 ; jusqu'à 6 semaines, 2 mg/m2/6 heures.

Administration : au cours ou en dehors des repas.

Contre-indications : hémoglobine inférieure à 7,5 g/100 ml ; neutrophiles inférieurs à 750/mm³ ; hypersensibilité ; en association avec la ribavirine, chez le nouveau-né en cas de transaminases hépatiques dépassant 5 fois la limite supérieure de la normale, ou hyperbilirubinémie nécessitant un autre traitement que la phytothérapie.
Ne pas utiliser en association avec le D4T.

Précautions d'emploi : antécédents d'anémie ou de neutropénie (nécessite d'adapter la posologie et de renforcer la surveillance) ; insuffisance rénale sévère (augmentation de l'ASC de 100% nécessitant d'adapter la posologie) ; insuffisance hépatique (nécessite de contrôler les concentrations plasmatiques ou de renforcer la surveillance) ; allaitement (déconseillé) ; chez la femme (cf. infra).

Interactions médicamenteuses ; augmentation du risque hématologique ou néphrotoxique : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, doxorubicine, flucytosine, ganciclovir, interféron, pentamidine, pyriméthamine, vinblastine, vincristine ; augmentation de la fréquence des neutropénies : paracétamol ; augmentation ASC de l'AZT : méthadone, probénécide.

Effets secondaires cliniques possibles : fatigue (parfois secondaire à une anémie), douleurs thoraciques ou abdominales, fièvre, nausées (parfois très handicapantes), vomissements, éruptions cutanées, céphalées, insomnies paresthésies, vertiges.
Les atteintes musculaires sont préoccupantes : elles se traduisent par des myalgies ; il peut s'agir d'une véritable atteinte myopathique qui survient plutôt après plusieurs mois de traitement. C'est la raison pour laquelle des médecins ont conseillé de surveiller de temps en temps les enzymes reflétant l'état de souffrance musculaire : CPK (et surtout CPK MM), mais aussi l'aldolase et les LDH. (retour au lien AZT et 3TC clin.)

Effets secondaires biologiques possibles : les plus préoccupants sont ceux d'ordre hématologiques ; anémie (l'augmentation du VGM est un stade précoce qui traduit une macrocytose et qui existe chez presque tous les patients), neutropénie, thrombopénie, aplasie médullaire (qui fait que l'AZT peut avoir parfois une toxicité majeure). Pour limiter cette toxicité hématologique, certains ont conseillé l'utilisation de facteur de croissance hématopoïétiques (érythropoïétine, G-CSF, GM-CSF associé à certaines interleukines ou aux sels de lithium) ; d'autres conseillent les sels de lithium qui seraient efficaces seuls ; la vitamine E (1 g/j) serait aussi efficace que l'érythrpoïétine. Signalons aussi que le dipyridamole, un vieux médicament (Persantine 75®, Cléridium 150®), qui, à forte dose, a une action anti-VIH, réduit fortement in vitro la toxicité de l'AZT.
Un autre effet préoccupant découle de l'anémie : la réduction d'apport d'oxygène au niveau des tissus réduit la respiration cellulaire. Cela expliquerait la toxicité différée au niveau musculaire. Cette souffrance musculaire est décrite parfois avec l'AZT et se traduit souvent par une augmentation des enzymes musculaires (CPK, aldolase, LDH).
Une autre conséquence de cette réduction d'apport d'oxygène pourrait être une prolifération accrue du VIH ; l'accélération de la prolifération du VIH est multipliée, in vitro, de 15 à 30 fois en l'absence d'oxygène (Polonis et coll., 1991). Certains pensent que l'on aurait dû se préoccuper plus de ce risque, et donc se pencher plus sur certains moyens pour limiter cette inhibition de la respiration cellulaire, en agissant sur la microcirculation : sur la vasodilatation (papavérine qui a aussi une action anti-VIH, la vitamine E, le dipyridamole), sur la déformabilité des cellules (la pentoxifylline, qui a une action anti-TNF, la vitamine E) et en limitant l'adhésion des cellules sanguines à la paroi vasculaire (vitamine E et d'autres anti-radicaux libres).
La possibilité d'une toxicité hématologique implique une surveillance systématique de la NFS en début de traitement (tous les 8 ou 15 jours le 1er mois, puis tous les mois).
Autres effets biologiques : acidose lactique. (retour au lien AZT et 3TC bio.)

Risque mutagène : cf. Annexe VII.A.

Risque cancérogène : Des cas de cancers génitaux induits par l'AZT ont été décrits chez la souris et la rate (lettre d'information du laboratoire Wellcome adressée à 700 médecins le 04/12/89). Cet effet n'a pas été décrit chez l'être humain ; mais dans l'état actuel des connaissances, il ne peut pas être exclu, notamment chez la femme : et cela est inquiétant, à moyen et long terme.
Ce risque de cancer génital favorisé par l'AZT, bien qu'encore hypothétique, ne peut être négligé dans la mesure où ce risque est déjà majoré chez les femmes infectées par le VIH : fréquence accrue des papillomavirus génitaux, comparativement à la femme non infectée par le VIH chez laquelle ce virus favorise certains cancers génitaux ; fréquence accrue d'infections dues aux papillomavirus chez les femmes séropositives symptomatiques, comparativement aux asymptomatiques ; fréquence accrue des cancers du col de l'utérus (près de 5 fois plus fréquents, comparativement aux femmes non infectées par le VIH) et plus d'anomalies vulvaires en rapport avec les papillomavirus.
Il est donc recommandé de faire plus fréquemment des frottis cervico-vaginaux chez la femme sous AZT.
Il faut aussi indiquer que, dans certaines études, une fréquence accrue de lymphomes a été constatée sous AZT ; mais les auteurs n'ont pu déterminer si il y avait un lien direct avec la prise d'AZT, ou si l'apparition de ces lymphomes était secondaire à l'état d'immuno-dépression avancée des patients concernés. (retour de lien en précautions d'emploi)

C'est à la suite de ces constatations que certains chercheurs se penchèrent plus sur ce risque (cf. Annexe VII.A.).

Arrêt du traitement : en cas d'hémoglobine inférieure à 7,5 g/100 ml, en cas de neutrophiles inférieurs à 750/mm³ (la posologie sera réduite temporairement de moitié en cas d'hémoglobine inférieure à 10 g/100ml ou de neutrophiles inférieurs à 1 200/mm³ ou de leucocytes <2 000/mm³), en cas d'aplasie médullaire, en cas d'atteinte musculaire.

Résistance du VIH à l'AZT : elle est liée à des mutation des codons 41, 67, 70, 215 ou 219. En monothérapie, elle survient souvent dès le 6ème mois et d'autant plus que les CD4 sont bas et que la réplication virale est élevée.
Cette résistance a été décrite aussi chez des personnes n'ayant jamais reçu d'AZT ; ce qui s'expliquerait par une possibilité de transmission de cette résistance par voie sexuelle à l'occasion d'une contamination ou d'une surcontamination par une souche de VIH ayant acquis une de ces mutations.
Les mutations 215 et 41 sont prédictives d'un risque évolutif.

Éléments sur ses effets cliniques et biologiques en mono ou bi-thérapie : les premières études cliniques ont montré que les patients au stade de SIDA ou présentant des manifestations de stade IV avaient, sous ce traitement (en monothérapie), moins d'affections opportunistes et une moindre mortalité (survie de 2 ans contre 6 mois pour les non traités). L'augmentation des T4 et la diminution de l'ag P24 sont transitoires, cessant à partir du 3ème ou du 6ème mois. D'autres études ont montré que, chez les personnes ayant survécu plus de 12 mois après que fut posé le diagnostic de Sida, le taux de mortalité était plus élevé pour celles qui avaient reçu de l'AZT (Lundgren et coll., JAMA, 271, 1088-92, 1994).
D'autres études préliminaires semblaient indiquer que l'AZT, utilisé pendant un an chez des patients asymptomatiques ou peu symptomatiques, ayant des T4 <500, permettait de diminuer de près de 3 fois le risque d'évolution vers le SIDA, sans avoir cependant d'effet sur la survie. Mais le protocole Concorde a démontré que l'AZT, en monothérapie, n'apportait, chez les patients asymptomatiques, aucun bénéfice en comparaison avec le groupe ayant reçu un placebo (protocole débuté en janvier 1989 et dont les résultats ont été, en partie, rendus publics en avril 1993). D'autres études ont même montré que, chez des patients asymptomatiques (CD4 entre 200 et 500/mm³), le risque d'évolution vers le stade ARC était plus élevé chez ceux recevant de l'AZT (Fischl et coll., Ann Int Med, 112, 727-37, 1990).
Donc, en monothérapie, l'efficacité de l'AZT est limitée (augmentation faible des CD4 et diminution peu importante de la charge virale). En bi-thérapie avec le ddI ou le ddC, l'effet biologique est plus prolongé, l'évolution des symptômes de la maladie est retardée et la mortalité est diminuée, comparativement à l'AZT en monothérapie.

Son utilisation en association avec le 3TC dans le cadre de bithérapie et surtout dans le cadre de trithérapies, a permis d'obtenir des résultats intéressants. Mais les bithérapies (AZT-ddI, AZT-ddC, AZT-3TC) ne doivent plus être utilisées car elles risquent de faire apparaître des résistances qui rendront moins efficaces les trithérapies utilisées ultérieurement. Et compte tenu de sa toxicité, qui peut parfois survenir, et de ses risques mutagènes (cf. Annexe VII.A.), certains considèrent que l'AZT ne devrait plus être utilisé en première intention, notamment dans le cadre des trithérapies.

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B.2. ddC.

Le ddC ou 2', 3' -didéoxycytidine (zalcitabine, Hivid®, laboratoire Hoffman-La Roche) est un analogue nucléosidique de la pyrimidine.

Pharmacocinétique : réduction de 39% de l'absorption et de 14% de l'aire sous la courbe (surface en fonction du temps de la quantité disponible) en cas de prise concomitante d'aliments ; concentration max. : 25,2 ng/ml (après administration orale de 1,5 mg) et 15,5 en présence d'aliments ; liaison aux protéines inférieure à 4% ; demi-vie sérique : 1 à 3 heures ; demi-vie intracellulaire du dérivé actif triphosphorylé : 7 à 10 heures ; excrétion rénale.

Posologie adulte : 2,25 mg/j en trois prises (toutes les 8 heures).

Administration : plus de 2 heures après un repas (absorption légèrement supérieure à jeun) ou aux repas ; 1 cp par prise.

Chez l'insuffisant rénal : en fonction de clairance de la créatinine ; supérieure à 50 ml/mn : 40 mg x 2/j (30 mg x 2/j si moins de 60 kg) ; entre 26 et 50 ml/mn : 20 mg x 2/j (15 mg x 2/j si moins de 60 kg) ; et entre 10 et 25 ml/mn : 20 mg/j (15 mg/j si moins de 60 kg).

Contre-indications : hypersensibilité, administration simultanée de pentamidine en IV.

Précautions d'emploi : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, de cardiomyopathie et d'hépatites, insuffisance hépatique, œnolisme, en cas de CD4 inférieurs à 50/mm³ (risque plus élevé de neuropathie).

Interactions médicamenteuses ; associations à éviter (augmentation du risque de neuropathie périphérique) : chloramphénicol, cisplatine, dapsone, disulfirame, ethionamide, gluthétimide, hydralazine, iodoquinal, isoniazide, métronidazole, nitrofurantoïne, or, phénytoïne, ribavirine, vincristine ; association à surveiller de près (augmentation du risque de neuropathie périphérique) : aminosides, amphotéricine B, foscarnet ; risque de pancréatite avec la pentamidine IV (interrompre alors le ddC).

Effets secondaires cliniques possibles : le plus préoccupant est la neuropathie périphérique qui survient dans 20 à 23% des cas. Elle débute par un engourdissement et/ou des paresthésies (fourmillements) et/ou des douleurs des membres. Elle peut régresser en cas d'arrêt précoce. Les ulcérations buccales peuvent survenir chez près de 8% des patients.

Autres effets secondaires : fatigue, douleur, fièvre, céphalées, vertiges, anorexie, nausées, vomissements, diarrhées, aphtes, ulcérations buccales ou oesophagiennes, pharyngites, pancréatites, éruptions cutanées, prurit, arthralgies, myalgies.

Effets secondaires biologiques possibles : élévation des transaminases hépatiques, élévation des phosphatases alcalines, anémie, leucopénie, neutropénie, thrombopénies.

Risque mutagène : cf. Annexe VII.A.

Risque cancérigène : des études ont montré que le ddC peut provoquer, chez certaines souris, l'apparition de lymphomes thymiques. Ces souris (B6C3F1 appelées initialement C57BL/6 x C3H F1), à la différence d'autres (NIH Swiss mice), possèdent dans leur code génétique des séquences provirales qui, si elles sont activées, peuvent provoquer l'apparition de ces lymphomes. Des études plus récentes (Cancer Research, 56, 20, 4666-72, octobre 1996) ont montré que le gavage de souris par 500 à 1 000 mg/kg/j de ddC (les doses utilisées chez l'homme étant de 2,25 mg/j) pendant 6 mois déclenchait l'apparition de lymphomes, avec une plus grande fréquence chez les femelles et chez les souris NIH Swiss, avec des atteintes lymphomateuses touchant aussi les ganglions, la rate et d'autres organes. La plupart des souris atteintes de lymphome décédèrent au cours de l'étude ; certaines souris NIH Swiss décédèrent au 3ème mois de tumeurs de la granulosa des ovaires. Une forte corrélation a été trouvée entre la dose interne de ddC et l'incidence des lymphomes chez les deux espèces de souris.
Ces résultats sont importants à considérer chez l'être humain, et plus précisément dans les trithérapies au long cours qui comportent du ddC.
Il importe que des compléments d'étude soient réalisés au plus vite sur ce risque potentiel du ddC (dépend-il de la dose et/ou de la durée du traitement ?). Il importe aussi que des études similaires soient réalisées avec les autres inhibiteurs nucléosidiques utilisés (dans certaines études, une fréquence accrue de lymphomes a d'ailleurs déjà été constatée sous AZT).

Arrêt du traitement : en cas d'apparition d'une neuropathie périphérique ou d'une élévation des transaminases hépatiques.

Résistance du VIH au ddC : elle est liée à des mutations des codons 65, 69, 74 et 184. Chez les sujets déjà résistants à l'AZT, elle est liée à la mutation 215 (tyrosine transformée en cystéine).

Éléments sur ses effets cliniques et biologique en mono ou bi-thérapie : en monothérapie, l'efficacité du ddC est limitée (augmentation faible des CD4 et diminution peu importante de la charge virale). En bi-thérapie avec l'AZT, l'effet biologique est plus prolongé, l'évolution des symptômes de la maladie est retardée et la mortalité est diminuée comparativement à l'AZT.
Mais les bithérapies (AZT-ddI, AZT-ddC, AZT-3TC) ne doivent plus être utilisées, car elles risquent de faire apparaître des résistances qui rendront moins efficaces les trithérapies utilisées ultérieurement.
Le ddC est peu utilisé actuellement dans le cadre des trithérapies.

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B.3. ddI.

Le ddI (didanosine, Videx®, laboratoire Bristol-Meyer Squibb) est un analogue nucléosidique de la déoxy-adénosine.

Pharmacocinétique : réduction de la bio-disponibilité en cas d'administration au cours d'un repas, en raison de sa dégradation favorisée par le pH acide ; demi-vie sérique : 1,6 heures ; excrétion rénale.

Posologie : adulte de 60 kg ou plus : 400 mg/j (2 prises de 2 cps) ; adulte de moins de 60 kg : 250mg/j en deux prises (toutes les 12 heures). De nouvelles posologies sont utilisées depuis 1997 : 4cp/j de comprimés dosés à 100 mg en une prise au coucher (au plus tôt 2 heures après le dîner). Enfants : en fonction de la surface corporelle ; de 1,1 à 1,4 m2 : 200 mg/j ; de 0,8 à 1 m2 : 150 mg/j ; de 0,5 à 0,7 m2 : 100 mg/j ; de moins de 0,4 m2 : 50 mg/j.

Administration : à jeun, au moins 30 minutes avant un repas ; les comprimés doivent être administrés par deux : ils peuvent être dispersés dans 30 ml d'eau ; ou plus de 2 heures après un repas. Pas de prise en même temps que d'autres antirétroviraux, notamment l'indinavir ; peut être pris, par contre, en même temps que le D4T.

Contre-indications : hypersensibilité, pancréatite.

Précautions d'emploi : antécédents de pancréatite, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, phénylcétonurie, allaitement, grossesse, hypertriglycéridémie (risque de pancréatite), hyper-uricémie.

Interactions médicamenteuses : la ddI diminuant l'absorption ou l'aire sous la courbe (quantité disponible en fonction du temps) de la dapsone et des fluoroquinolones, ces médicaments doivent être pris au moins 2 heures avant ou 4 heures après la ddI. Il en est de même pour le kétoconazole et les tétracyclines et, donc, ces médicaments doivent être pris 2 heures avant la ddI.
Risque d'anémie avec le ganciclovir, augmentation du risque de pancréatite avec la pentamidine IV, risque de troubles du rythme cardiaque avec la rifampicine.

Effets secondaires cliniques possibles : le plus préoccupant est le risque de pancréatite ; la lipasémie et l'amylasémie doivent faire l'objet d'une surveillance particulière : le dosage de l'amylasurie dès 24 heures serait un marqueur plus sensible. Le risque de neuropathie périphérique ne doit pas être négligé, ni celui des diarrhées.

Autres effets secondaires : fatigue, fièvre, sécheresse de la bouche, nausées, vomissements, éruptions cutanées, prurit, céphalées, convulsions, insomnies.

Effets secondaires biologiques possibles : élévation de la lipasémie, de l'amylasémie, de l'amylasurie, des triglycérides.

Risque mutagène : cf. Annexe VII.A.

Arrêt du traitement : en cas d'apparition d'une hypertriglycéridémie (risque de pancréatite) ou d'une hyper-uricémie.

Résistance du VIH au ddI : elle est liée à des mutations des codons 74 et 184. La mutation 74 est retrouvée chez 40 à 65% des patients après un an de traitement en monothérapie. Ces résistances s'accompagnent d'une diminution des résistances à l'AZT.

Éléments sur ses effets cliniques et biologiques en mono ou bi-thérapie : en monothérapie, l'efficacité du ddI est limitée (augmentation faible des CD4, augmentation de l'ag P24, mais qui persisterait au delà du 8ème mois, et diminution peu importante de la charge virale). En bi-thérapie avec l'AZT, l'effet biologique est plus prolongé, l'évolution des symptômes de la maladie est retardée et la mortalité est diminuée comparativement à l'AZT en monothérapie : cette association ne permet pas de diminuer l'incidence des résistances. Mais les bithérapies (AZT-ddI, AZT-ddC, AZT-3TC) ne doivent plus être utilisées, car elles risquent de faire apparaître des résistances qui rendront moins efficaces les trithérapies utilisées ultérieurement.

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Précision en date du 1^er trimestre 2001 concernant les prises de ddI / Videx :

Les gélules de Videx ont été modifiées et de nouvelles recommandations ont été données pour leur prise : au moins deux heures avant ou après un repas.
La prise 30 minutes avant les repas n'est plus de mise car on vient de démontrer qu'avec ce schéma de prise, il n'y avait plus de ddI dans le sang 3 heures après la prise.

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B.4. D4T.

Le D4T (stavudine, Zérit®, laboratoire Bristol-Myers Squibb) est un analogue nucléosidique de la thymidine.

Pharmacocinétique : concentration max. = 1,44 µl/ml (0,75µl/ml après un repas) ; demi-vie sérique : 1,4 heures ; demi-vie intracellulaire du dérivé actif triphosphorylé : 3,5 heures ; excrétion rénale.

Posologie : adulte de 60 kg ou plus : 80 mg/j ; adulte de moins de 60 kg : 60mg/j en deux prises (toutes les 12 heures) ; 1 cp par prise.

Chez l'insuffisant rénal : en fonction de clairance de la créatinine ; supérieure à 50 ml/mn : 40 mg x 2/j (30 mg x 2/j si moins de 60 kg) ; entre 26 et 50 ml/mn : 20 mg x 2/J (15 mg x 2/J si moins de 60 kg) ; et entre 10 et 25 ml/mn : 20 mg/j (15 mg/j si moins de 60 kg).

Administration : de préférence à jeun ; mais il peut aussi être pris pendant les repas.

Contre-indications : hypersensibilité ; en cas d'utilisation d'une chimiothérapie neurotoxique dans les trois mois à venir ; en cas de transaminases hépatiques ou de phosphatases alcalines de plus de cinq fois la limite supérieure de la normale.

Précautions d'emploi : insuffisance rénale, antécédent de pancréatite, allaitement.

Interactions médicamenteuses : très peu d'informations sont disponibles à ce jour.

Effets secondaires cliniques possibles : le plus préoccupant est la neuropathie périphérique* qui survient dans 15 à 20% des cas. Elle débute par un engourdissement, et/ou des paresthésies (fourmillements) et/ou des douleurs des membres. Elle régresse d'autant mieux que l'arrêt est précoce.

Autres effets secondaires : douleur, fièvre, nausées, diarrhées, vomissements, éruptions cutanées, asthme ; sur la libido.

Effets secondaires biologiques possibles : élévation des transaminases hépatiques, élévation des phosphatases alcalines, anémie, neutropénie, thrombopénie.

Risque mutagène : cf. Annexe VII.A.

Arrêt du traitement : en cas d'apparition d'une neuropathie périphérique ou d'une élévation des transaminases hépatiques.

Résistance du VIH au D4T : elle est en rapport avec une mutation du codon 75.

Éléments sur ses effets cliniques et biologiques : ses effets les plus intéressants sont obtenus dans le cadre de trithérapies notamment en association avec le 3TC et l'indinavir. La prise antérieure d'AZT, et sur une longue période, diminuerait l'efficacité du D4T.

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* Concernant le traitement des neuropathies périphériques pouvant apparaître sous D4T, certains traitements utilisés pour traiter les neuropathies en rapport avec le VIH (cf. III.6.p.) comme les antidépresseurs (Laroxyl®, Anafranil®, Pertofran®) ou les analogues de la morphine (Buprénorphine/Temgésic® peuvent être utiles ; mais souvent les paresthésies réapparaissent à l'arrêt de ces traitements.
En raison de l'utilisation d'acide alpha-lipoïque dans le traitement des neuropathies liées au diabète et en raison de l'existence d'un déficit en acétyl-carnitine chez les personnes atteintes de neuropathie, certains ont proposé d'utiliser ces traitements : l'acide alpha-lipoïque (300 mg/j, voire beaucoup plus) et l'acétyl-carnitine (500 mg/j) en deux prises pendant les repas. Dans certains cas, au bout de 21 jours, on observe la disparition des douleurs et des troubles de la sensibilité. Mais là aussi, l'arrêt du traitement se traduit par la réapparition des symptômes et il s'agit d'un traitement onéreux. Il nous semble cependant d'autant plus intéressant à envisager que ces deux molécules pourraient avoir aussi un effet intéressant vis-à-vis du VIH et de co-facteurs. (retour au lien neuropathie)
Pour plus de précisions et pour échanger vos résultats, vous pouvez contacter Aids Treatment News aux États Unis (jjames@aidsnews.org) et Actions Traitements en France (acttreat@worldnet.fr).

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B.5. 3TC.

Le 3TC (lamivudine, Epivir®, laboratoire Glaxo-Wellcome) est un analogue nucléosidique de la cytosine.

Pharmacocinétique : concentration max. : 1,0 mg/ml (après administration orale de 2 mg/kg-12 h) ; demi-vie sérique : 5 à 7 heures ; demi-vie intracellulaire du dérivé actif triphosphorylé : 10 à 15 heures ; excrétion rénale à plus de 80 % (métabolisme hépatique pour moins de 10 %).

Posologie: adulte et enfant (de plus de 3 ans) de plus de 30 kg : 300 mg/j en 2 prises (1cp par prise) ; enfant de moins de 30 kg : 8 mg/kg/j sans dépasser 300mg/j en deux prises (toutes les 12 heures).

Chez l'insuffisant rénal : en fonction de clairance de la créatinine ; supérieure à 50 ml/mn : 1ère prise 150 mg ; prises suivantes : 150 mg x 2/j ; entre 30 et 50 ml/mn : 150 mg x 2/J.

Administration : au cours ou en dehors des repas (absorption légèrement supérieure à jeun).

Contre-indications : hypersensibilité, en cas de transaminases hépatiques supérieures à cinq fois la limite supérieure de la normale, en cas de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/mn.

Précautions d'emploi : insuffisance rénale, antécédent de neuropathie périphérique, insuffisance hépatique.

Interactions médicamenteuses : très peu d'informations sont disponibles à ce jour, mais il est probable qu'elles soient rares en raison de son métabolisme limité, de sa faible liaison aux protéines et de son élimination essentiellement rénale. Une interaction existe avec le triméthoprime (Bactrim®). Il augmente de 40% l'aire sous la courbe du 3TC (quantité disponible en fonction du temps) ce qui nécessite des modifications de posologie chez l'insuffisant rénal.

Effets secondaires cliniques possibles : hématologique (augmentés quand associé avec l'AZT), augmentation des enzymes hépatiques hépatique (surtout en cas d'hépatite B ou C) parfois céphalées, troubles digestifs. (retour au lien AZT et 3TC clin.)

Effets secondaires biologiques possibles : a priori aucun. (retour au lien AZT et 3TC bio.)

Risque mutagène : ? (test SOS-Chromotest effectué ?), cf. Annexe VII.A.

Résistance du VIH au 3TC : elle est en rapport avec la mutation 184 ; elle survient en 3 mois chez la plupart des personnes traitées en monothérapie ; mais sur un an de traitement, la charge virale reste à un niveau inférieur à celui avant traitement.

Éléments sur ses effets cliniques et biologiques : ses effets les plus intéressants sont obtenus dans le cadre de trithérapies, notamment en association avec le D4T et l'indinavir.

(retour)

B.6. 1592U89/abacavir.

Le 1592U89 (abacavir, Ziagen®, Glaxo-Wellcome*) est une molécule dont l'expérimentation est encore très préliminaire. Il est délivré actuellement en France dans le cadre d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation (en association avec au moins un inhibiteur de protéase ; en cas d'échappement thérapeutique ou d'intolérance chez des patients ayant des T4 inférieurs à 200/mm³ et une charge virale supérieure à 30 000 copies/ml).

Posologie : 600 mg/j en 2 prises (1cp par prise). Chez les enfants : 8 mg/kg/jour sous forme de sirop (étude en cours).

Administration : en deux prises à 12 heures d'intervalle.

Contre-indications : hypersensibilité connue ou suspectée à l'abacavir.

Interactions médicamenteuses : avec l'éthanol.

Effets secondaires cliniques possibles : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, céphalées, insomnies, vertiges, éruptions cutanées.
Dans 3% des cas, une réaction allergique avec fièvre, fatigue, rash cutané, diarrhée, vomissements peuvent survenir au cours du premier mois. Cette réaction disparaît à l'arrêt du traitement. La reprise du traitement, qui est formellement déconseillée, se traduit par la réapparition en quelque heure de la réaction allergique, mais avec une intensité beaucoup plus sévère pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Effets secondaires biologiques possibles : augmentation des enzymes hépatiques (SGOT, SGPT) ; et chez l'animal : augmentation réversible des triglycérides, du cholestérol et des protéines.

Résistance du VIH : elle est en rapport avec les mutations 65, 74, 115 et 184 et il existe des résistances croisées, via la mutation M184V, avec le 3TC, le ddI et le ddC, qui rendraient ces molécules inefficaces en cas d'utilisation ultérieure, surtout avec le 3TC. En association avec l'AZT, la sélection de la mutation 184 n'apparaît pas ou est retardée. Par contre, en cas de résistance d'une part à l'AZT ou au 3TC, et d'autre part à l'AZT et au 3TC, le VIH reste sensible in vitro à l'abacavir respectivement dans 95% et 71% des cas. Mais la sensibilité de l'abacavir décroît très rapidement dès qu'apparaissent plus de 4 mutations de résistance au sein de la reverse transcriptase du VIH. Donc, l'abacavir ne doit être utilisé que dans le cadre de trithérapies comportant des molécules jamais utilisées (en tout cas récemment). Malgré cela, on observe alors des résultats très limités.

Éléments sur ses effets cliniques hypothétiques : in vitro : c'est un puissant inhibiteur de la reverse transcriptase qui a une synergie d'action avec l'AZT, le ddI, le ddC, le 3TC et l'amprénavir ; des études ont démontré que l"abacavir a une bonne pénétration au niveau du liquide céphalo-rachidien ; ce qui permet d'espérer une action sur les encéphalites (étude en cours à la posologie de 1 200 mg/jour).

Essais en cours en association avec AZT + 3TC ou AZT + 3TC + 141W94.

En association avec un inhibiteur de protéase (indinavir, nelfinavir, norvir, Fortovase®, ou amprénavir), chez des patients jamais traités antérieurement et qui avaient en moyenne des T4 à 350/mm³ et une charge virale à 55 000 copies/ml, on observe au 4ème mois une charge virale indétectable dans 50 à 85% des cas avec un test ayant un seuil de 400 copies/ml et dans 40 à 70% des cas avec un test ayant un seuil de 50 copies/ml.

En association avec l'amprénavir ou le nelfinavir, on a observé au 4ème mois chez quelques personnes une diminution de la charge virale de 2,5 logs, en association avec le saquinavir une diminution de 2 logs, avec l'indinavir une diminution de 1,8 logs et avec le ritonavir une diminution de 1,6 logs.

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* Obtention du formulaire de demande par le médecin : Tel : 01 47 55 33 00.

Voir aussi dans les FAQ : Trithérapie antirétrovirale, Q-R 20

(retour)

B.7. AZT + 3TC.

L'AZT + 3TC (Combivir®, Glaxo-Wellcome*) est une association dont l'expérimentation est encore très préliminaire.

Posologie : 1 cp toutes les 12 heures (cp dosé à 300 mg d'AZT et 150 mg de 3TC).

Effets secondaires cliniques possibles : cf. AZT et 3TC.

Effets secondaires biologiques possibles : cf. AZT et 3TC.

Éléments sur ses effets cliniques : essais en cours en association avec ddI.

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* Tel : 01 47 55 33 00.

(retour)

B.8. FTC.

Le FTC (Triangle Pharmaceuticals) est une molécule (une variante fluorée d'inhibiteur nucléosidique) dont l'expérimentation est encore très préliminaire. Il serait actif aussi vis à vis du VHB.

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B.9. F-ddA.

Le F-ddA est une variante fluorée d'inhibiteur nucléosidique dont l'expérimentation est encore très préliminaire.

(retour)

B.10. Les analogues nucléotidiques (bis-POM-PMEA, PMPA, etc.).

Il s'agit d'une famille très proche des analogues nucléosidiques dont l'expérimentation est encore très préliminaire.
Le bis-POM-PMEA aurait une faible activité.
La PMPA, utilisé en intraveineux (une forme orale est à l'étude, le bis-POC-PMEA) permet d'atteindre des diminution de la charge virale de 1,3 log.

(index)

C. Inhibiteurs non nucléosidiques inhibiteurs de la reverse transcriptase.

C.1. Nevirapine.

La névirapine (Viramune®, laboratoire Roxane Laboratories / Boehringer Ingelheim*) est une molécule dont l'expérimentation est encore très préliminaire. Elle a été délivrée en France dans le cadre d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation. Elle vient d'obtenir son AMM.
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase bloquent de manière efficace la multiplication du virus, mais ils ne peuvent pas être utilisés en monothérapie ou en bithérapie car, alors, apparaissent rapidement des résistances. De plus, quand le VIH devient résistant pour l'une de ces molécules, il le devient aussi pour les autres molécules de cette famille. Ils pourraient être utilisés en première intention à la place des inhibiteurs de protéase si la charge virale n'est pas trop élevée (le risque d'apparition de virus résistants étant alors limité). Ils pourraient aussi être utilisés à la place des inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase.

Pharmacocinétique : bonne absorption digestive (80%).

Posologie : 200-400 mg/j (suivant les protocoles, mais de plus en plus souvent 400 mg/j) en deux prises (la posologie en une prise est à l'étude). Pendant les deux premières semaines de traitement : débuter à demi-dose (pour réduire le risque d'allergie). Il existe une forme pédiatrique (sirop).

Administration : pendant ou en dehors d'un repas.

Contre-indications : ?

Précautions d'emploi : œstro-projestatifs oraux (réduction probable des taux sanguins par la névirapine). La névirapine abaisse les concentrations de certains médicaments antituberculeux, anti-mycobactéries atypiques (MAC) et anti-mycosiques. Des études sont en cours en ce qui concerne : rifampicine, kétoconazole, clarithromycine, rifabutine, saquinavir.

Interactions médicamenteuses : cf. Précautions d'emploi et Éléments sur ses effets cliniques.

Effets secondaires cliniques possibles : il s'agit surtout d'éruptions cutanées, fréquentes (arrêt du traitement dans près de 25% des cas, souvent résolutives spontanément, parfois nécessitant l'adjonction d'un médicament anti-allergique) surtout pendant les 14 premiers jours ; on a décrit aussi : fatigue et insomnies transitoires, céphalées, fièvres, nausées, vomissements.

Effets secondaires biologiques possibles : hépatiques (augmentation des enzymes gamma-GT).

Risque mutagène : ? (cf. Annexe VII.A.).

Arrêt du traitement : en cas de réaction allergique importante en début de traitement (éruption cutanée avec fièvre).

Résistance du VIH : elle est liée à des mutations du codon 181 (activité en culture diminuée de 100 fois), du codon 103 et du codon 106. L'apparition des résistances est très précoce en mono et bithérapies. Il existe une résistance croisée avec la delavirdine.

Éléments sur ses effets cliniques : in vitro, activité sur des souches résistantes à l'AZT ; pas d'activité sur le VIH-2. Efficacité limitée en monothérapie et en bithérapie. Résultats intéressants en trithérapie (avec AZT et ddI) aussi bien chez l'adulte que chez l'enfant. Protocoles en cours avec AZT, ddI, ddC, 3TC, D4T. La névirapine diminuerait les concentrations dans le sang du ritonavir et de l'indinavir. Des études associant la névirapine avec les inhibiteurs de protéase (indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir) sont en cours. Ces associations nécessitent des aménagements de posologies en raison des interactions. Avec l'indinavir, diminution de 10-30% de la concentration dans le sang d'indinavir (nécessitant parfois d'augmenter la dose d'indinavir à 1 000 mg 3 fois/j) et augmentation de 200% de celle de la névirapine ; avec le nelfinavir, diminution de la concentration du nelfinavir (nécessitant parfois d'augmenter la dose de nelfinavir à 1 000 mg 3 fois/j). L'association avec le saquinavir, qui entraîne une diminution de 25% du saquinavir, ne semble pas recommandée. Avec le ritonavir, il n'est pas nécessaire d'envisager de modification de posologie.
En comparaison avec la bithérapie AZT-ddI, la névirapine associée à ces deux nucléosides montre sur un an une plus grande efficacité (essai INCAS) surtout chez les personnes ayant de 50 à 200 T4/mm³.
L'association avec l'indinavir chez 12 patients asymptomatiques, dans le cadre de l'essai BI 1204, a montré au 8ème mois que tous les patients avaient une charge indétectable (chute en moyenne de 1,9 log) et 75% avaient une augmentation de leurs CD4 supérieure à 100/mm³ (Dusk A. et coll., Conférence de Hambourg, 1998).
En raison de sa bonne diffusion dans le liquide céphalo-rachidien, la névirapine est étudiée dans le traitement de l'encéphalite à VIH.
Un essai est en cours chez la femme enceinte et chez le nouveau-né pour apprécier son action sur le risque de transmission de la mère à l'enfant. (retour au lien interactions).

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* Obtention du formulaire de demande par le médecin : Tel : 03 26 50 38 70, Fax : 03 26 50 38 71.

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C.2. Delavirdine.

La delavirdine (Rescriptor®, laboratoire Pharmacia & Upjohn*) est une molécule dont l'expérimentation est encore très préliminaire. Il devrait être délivré en France en 1998 dans le cadre d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation nominative.
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase bloquent de manière efficace la multiplication du virus, mais ils ne peuvent pas être utilisés en monothérapie ou en bithérapie car, alors, apparaissent rapidement des résistances. De plus, quand le VIH devient résistant pour l'une de ces molécules, il le devient aussi pour les autres molécules de cette famille. Ils pourraient être utilisés en première intention à la place des inhibiteurs de protéase si la charge virale n'est pas trop élevée (le risque d'apparition de virus résistants étant alors limité). Ils pourraient aussi être utilisés à la place des inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase.

Pharmacocinétique : liaison importante aux protéines plasmatiques et particulièrement à l'albumine.

Posologie : 400-1200 mg/j (suivant les protocoles ; le plus souvent 1 200 mg/j) en trois prises.

Administration : pendant ou en dehors des repas avec un grand verre d'eau.

Contre-indications : traitements par rifampicine ou par rifabutine.

Précautions d'emploi : prendre au moins à une heure d'intervalle les médicaments qui modifient l'acidité de l'estomac (risque de diminution de l'absorption de la delavirdine) : médicaments anti-acides, ddI.

Interactions médicamenteuses : la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine diminuent les concentration dans le sang de la delavirdine. Il est parfois nécessaire de remplacer ces médicaments afin d'éviter la perte d'efficacité de la delavirdine.
La delavirdine augmente les concentrations dans le sang de : indinavir, saquinavir, rifabutine, clarithromycine, dapsone, triazolam, alprazolam, midazolam, terfenadine, cisapride, quinidine, amlodipine, felodipine, isradipine, lacidipine, nicardipine, nifedipine, nitrendipine, diltiazem, verapamil. Il est parfois nécessaire de diminuer les posologies de ces médicaments (pour l'indinavir, parfois, on diminue la dose à 1 800 mg/j) ou de les remplacer afin d'éviter que leurs effets secondaires se majorent ou qu'ils deviennent toxiques.

Effets secondaires cliniques possibles : éruption cutanée (maculo-papules érythémateuses) modérée dans 44% des cas, fièvre, nausées, vomissements, diarrhées, céphalées. Les réactions allergiques avec éruptions cutanées et fièvre seraient plus fréquentes qu'avec la névirapine (il est parfois nécessaire de débuter le traitement en associant des médicaments anti-allergiques).

Effets secondaires biologiques possibles : augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine, anémie.

Risque mutagène : ?

Arrêt du traitement : ?

Résistance du VIH : elle est liée à des mutations des codons 181 et 103 de la reverse transcriptase. Ces mutations apparaissent rapidement in vivo en monothérapies et entraînent aussi une diminution de la sensibilité aux autres inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase. Il semble en effet qu'un virus devenu résistant à la delavirdine le soit aussi pour la névirapine et pour efavirenz. Par contre, il n'existe pas de résistances croisées avec les analogues nucléosidiques.

Éléments sur ses effets in vitro et in vivo (cliniques) : activité in vitro sur des souches de VIH devenues résistantes à l'AZT et au ddI, pas d'activité sur le VIH-2. In vivo, activité limitée en monothérapie et bithérapie (AZT ou ddI) ; activité plus intéressante en trithérapie (avec AZT et ddI). Protocoles en cours avec AZT, ddI, ddC, 3TC, D4T. La delavirdine augmente les concentration, dans le sang, du saquinavir (500%) et de l'indinavir (200%).
Chez des patients traités pendant plus d'un an par de l'AZT, et ayant en moyennes des T4 à 140/mm³ et une charge virale à 590 000 copies/ml, l'association avec le ddI se traduit au bout d'un mois par une diminution de la charge virale de 1 log versus 0,5 log pour le ddI en monothérapie ; au bout d'un an, une baisse de 0,5 log persiste dans les deux cas. Une autre étude réalisée chez des patients jamais traités antérieurement pour la plupart, et ayant en moyenne des T4 à 334/mm³ et une charge virale à 178 000 copies/ml, cette même bithérapie permet de diminuer la charge virale de 1 log au bout d'un mois ; une baisse de 0,5 log persiste avec une augmentation des T4 de +28/mm³ versus -37 pour l'AZT en monothérapie.
En association avec AZT + ddI, chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, et qui avaient en moyenne des T4 à 296/mm³ et une charge virale à 28 000 copies/ml, on observe au bout d'un mois une diminution de charge virale de 1,25 log ; au 8ème mois, cette baisse est de 0,9 log. Au bout de presque un an, le gain en T4 est de +60/mm³ versus +40 pour AZT + ddI.
En association avec AZT + 3TC, chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, et ayant en moyenne des T4 à 350/mm³ et une charge virale à 25 000 copies/ml, on note au 8ème mois, une charge virale indétectable dans 45% des cas versus 10% pour AZT + 3TC.
Des essais sont en cours en association avec nelfinavir + D4T, nelfinavir + ddI, indinavir + AZT, indinavir + 3TC.

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* Obtention du formulaire de demande par le médecin : Tel : 01 30 64 32 28, 01 30 64 34 00 ; l'ATU étant nominative, le médecin doit aussi contacter l'Agence du Médicament (01 48 13 23 20, 01 48 13 22 68, 01 48 13 22 32 ou 01 48 13 24 22).

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C.3. Loviride.

Le loviride (R 89439, laboratoire Janssen Pharmaceutica) est une molécule Alpha-APA (alpha-anilino-phénylacétamide) dont l'expérimentation est encore très préliminaire.

Effets secondaires cliniques possibles : éruptions cutanées et prurit.

Éléments sur ses effets cliniques : expérimentation en cours avec AZT et 3TC

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C.4. Efavirenz / DMP-266.

L'efavirenz (Sustiva®, Dupont Pharma*) est une molécule dont l'expérimentation est encore très préliminaire. Il est délivré actuellement en France dans le cadre d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation de cohorte (ATU nominative : en cas d'intolérance cutanée sans décollement à la névirapine ou en cas d'antécédents d'intolérance cutanée médicamenteuse, notamment au cotrimoxazole).
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase bloquent de manière efficace la multiplication du virus, mais ils ne peuvent pas être utilisés en monothérapie ou en bithérapie car, alors, apparaissent rapidement des résistances. De plus, quand le VIH devient résistant pour l'une de ces molécules, il le devient aussi pour les autres molécules de cette famille. Ils pourraient être utilisés en première intention à la place des inhibiteurs de protéase si la charge virale n'est pas trop élevée (le risque d'apparition de virus résistants étant alors limité). Ils pourraient aussi être utilisés à la place des inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase.

Pharmacocinétique : ?

Posologie : 200 à 600 mg/j (en général 600 mg en 1 ou 2 prises).

Administration : en une seule prise, de préférence au coucher.

Contre-indications : infection aiguë sévère, hypersensibilité à l'efavirenz, chimiothérapie, grossesse et allaitement.

Précautions d'emploi : utiliser toujours en association avec au moins un inhibiteur de la reverse transcriptase de type nucléosidique ou un inhibiteur de protéase ; ne jamais l'ajouter à un traitement devenu inefficace (modifier tout le traitement ou au moins un des autres antiviraux ; rajouter au moins un inhibiteur de protéase si le traitement précédant n'en comportait pas).
Assurer par précaution un apport hydrique suffisant.

Interactions médicamenteuses : peu de données sont encore disponibles. Il diminue le taux sanguin de la clarithromycine (baisse de 38% de l'aire sous la courbe). Prudence avec les médicaments qui interagissent avec le foie, notamment anti-allergiques, anxiolytiques, traitements de certaines maladies cardiovasculaires etc.

Interactions avec les inhibiteurs de protéase : indinavir (baisse de l'aire sous la courbe de 30-35% pouvant nécessiter d'augmenter les doses d'indinavir à 1 000 mg 3 fois par jour), nelfinavir (baisse de l'aire sous la courbe de 15% ne nécessitant pas, a priori, de modifier les doses de nelfinavir) ; pour le saquinavir, il diminue de beaucoup ses taux sanguins ; pas de données pour ritonavir et saquinavir.

En pratique : contre-indication : astémizole, terfénadine, cisapride, autres inhibiteurs de la reverse transcriptase non nucléosidiques ; non-recommandés : midazolam, triazolam, clarythromycine. L'efavirenz, étant un substrat et un inducteur du CYP3A4, prudence avec les médicaments ayant aussi l'un de ces deux effets.

Effets secondaires cliniques possibles : nausées, céphalées, asthénie, insomnie, diarrhées, vertiges. (ces symptômes sont plus rares à la posologie de 200 mg/j et ils régressent en partie ou totalement, notamment en passant à deux prises par jour). Plus rarement : rash cutané (dans 2% des cas) avec 3 cas graves (dont un cas de Stevens-Johnson) sur 1 200 personnes, insomnies. On a décrit aussi des cas de sensations d'ébriété ou au contraire d'angoisses avec cauchemars qui, en général, disparaissent au bout d'un mois (parfois, il est nécessaire de prendre une prise le matin de 200 mg et le soir de 400 mg).

Effets secondaires biologiques possibles : cristallurie connue chez le rat.

Arrêt du traitement : ?

Résistances au VIH : peu de données sont encore disponibles. Contrairement à la névirapine et à la delavirdine, plusieurs mutations seraient nécessaires pour que n'apparaisse une résistance. Les mutations en cause seraient différentes de celles pouvant apparaître sous névirapine.

Éléments sur ses effets cliniques et biologiques : deux essais (le premier chez 137 personnes, le deuxième chez 101 personnes) chez des personnes n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral ont été réalisés : en association avec AZT et 3TC, à la dose de 200, 400 ou 600 mg/j pendant 4 mois : 93% ont eu une charge virale en dessous de 400 copies/ml (versus 39% dans le groupe AZT + 3TC + placebo) ; et à la dose de 600 mg/j, 2/3 ont eu une charge virale inférieure à 400 copies/ml (versus 15% pour la bithérapie). En association avec indinavir et D4T pendant 12 mois, chez 101 personnes, à la dose de 200 mg/j, 94% ont eu une charge virale inférieure à 400 copies/ml et 88% ont moins de 1 copie/ml.
D'autres essais sont en cours, notamment l'évaluation d'association avec de l'indinavir et ne comportant pas d'inhibiteur nucléosidique de la reverse transcriptase.

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* Obtention du formulaire de demande par le médecin : N° vert : 0 800 025 035 ou 0 800 87 93 19, Fax : 0 800 67 89 06. S'adresser au préalable à l'Agence du Médicament (ATU nominative) : Tel : 01 48 13 23 20, Fax : 01 48 13 20 97.

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C.5. Adéfovir.

L'adéfovir dipivoxil ou bis-pom-PMEA (Prévéon®, Gilead Sciences) est un médicament dont l'expérimentation est encore préliminaire (USA).

Posologie : 1 cp/jour.

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C.6. HBY 097.

L'HBY 097 (Hoechst) est une molécule dont l'expérimentation est encore très préliminaire.

(retour)

C.7. MKC 442.

Le MKC 442 (Triangle Pharmaceuticals) est une molécule dont l'expérimentation est encore très préliminaire. Une demande d'ATU nominative a été obtenue récemment (mars 1998).

Posologie : 3 cps 2 fois/j (comprimé à 250 mg).

Éléments sur ses effets cliniques : essais en cours en association avec AZT + 3TC ou ddI +D4T.

(index)

D. Inhibiteurs de protéase.

Les protéases codent pour une partie du gène pol qui permet la maturation des protéines virales : elles clivent aussi la protéine codée par le gène gag.
En inhibant l'enzyme protéase, les inhibiteurs de protéase entraînent la formation de particules virales incomplètes et non-infectieuses.
L'annonce des premiers résultats (novembre 1995) des essais thérapeutiques de trithérapies associant un inhibiteur de protéase (ritonavir) à deux analogues de nucléosides (AZT + ddc ou AZT + 3TC) a constitué un tournant important dans les traitements officiels. Il semblerait que la trithérapie la plus efficace et comportant le moins d'effets secondaires soit celle qui associe : 3TC + D4T + indinavir. Avec deux années de recul, son efficacité est de 70% chez les personnes n'ayant reçu aucun traitement antirétroviral auparavant ; chez les autres, elle est de 50 à 70%. Des études sont en cours avec de nouveaux inhibiteurs de protéase (comme le nelfinavir) et avec des associations comportant deux inhibiteurs de protéase (ritonavir + saquinavir).

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D.1. Indinavir (Crixivan®, laboratoire Merck).

Se reporter à la rubrique C.24. de notre serveur Internet.

Précisions : l'utilisation de doses biquotidiennes (1 000 ou 1 200 mg x 2/j) serait aussi efficace que la posologie classique de 800 mg x 3/j. L'apport hydrique est particulièrement important dans les 2 ou 3 heures (et surtout dans la demi-heure) suivant chaque prise et le soir.

Concernant son administration : Ne pas le prendre en même temps que le ddI. Il peut être pris maintenant avec une petite collation pauvre en graisses et lipides ; il ne faut pas que cette collation dépasse 300 calories et qu'elle ne contienne pas plus de 65 grammes de glucides, 5,7 grammes de protéines et 2 grammes de graisses (par exemple un bol de lait écrémé avec des corn-flakes et une banane ; mais on peut utiliser d'autres fruits, du pain, de la confiture, du pain d'épice etc.). Le laboratoire Merck a réalisé une brochure "Alimentation et Crixivan, conseils pratiques".
La bio-disponibilité de certains inhibiteurs de protéase pourrait être augmentée par l'inhibition de la P-glycoprotéine ; ce qui permettrait d'obtenir des concentrations plus élevées en forme non liée à cette glycoprotéine. Des études in vitro semblent confirmer ce fait pour l'indinavir, le nelfinavir, et le saquinavir (Journal of Clinical Investigation, Janvier 1998).

Concernant les précautions d'emploi : en prévention des lithiases urinaires, éviter la prise régulière d'eaux minérales contenant plus de 600 mg de bicarbonate par litre (par exemple Vichy).

Concernant les contre-indications : l'hypersensibilité à l'indinavir est à rajouter.

Concernant la réduction de posologie : elle doit aussi être envisagée en cas d'association avec du kétoconazole.

Concernant les associations médicamenteuses formellement contre-indiquées : l'alprozolam est à rajouter.

Concernant les associations nécessitant de prendre des précautions : pour la rifabutine : diminuer les doses et augmenter celle de l'indinavir ; pour la clarithromycine : diminuer les doses ; rajouter l'itraconazole dans la liste ainsi que les inducteurs enzymatiques (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, déxaméthazone et autres corticostéroïdes) qui diminuent les taux sanguins d'indinavir.

Concernant les interactions médicamenteuses : la delavirdine a tendance à majorer la concentration plasmatique de l'indinavir. À l'opposée, la névirapine a tendance à la diminuer (avec des variations pouvant atteindre 300%) ; ce qui peut être la source d'une moindre efficacité de l'indinavir (avec un risque de développer des résistances au traitement et entraîner une absence de diminution ou une augmentation de la charge virale). Que l'indinavir soit associé ou non à un inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase, il conviendrait donc que soient réalisés en pratique courante, et régulièrement, des dosages de la concentration plasmatique de l'indinavir (elle doit être supérieure à 8 M, une heure après une prise), de manière à ajuster si nécessaire sa posologie (notamment augmentation à 1 000-1 200 mg -voire 1 600 mg- 3 fois par jour en cas d'association avec la névirapine, et si nécessaire recours à un autre inhibiteur de protéase comme le nelfinavir). Ces interactions surviendraient chez certaines personnes en raison d'une diminution de l'absorption intestinale qui s'expliquerait en raison de l'intervention de facteurs génétiques. Avec le nelfinavir, augmentation des taux sanguins d'indinavir et de nelfinavir.

Concernant les effets secondaires : le risque rare d'anémie hémolytique (qui existe aussi avec le ritonavir) réapparaît parfois lors de l'utilisation ultérieure d'autres inhibiteurs de protéase. Rajouter : risque diabétogène, étourdissements et dyesthésies, nausées vomissements, augmentation des facteurs VIII et IX. L'indinavir en deux prises quotidienne (plus pratique) est parfois mal toléré (nausées vomissement).

Concernant les résistances : il s'agit surtout des mutations 82 et 46 (mais aussi 10, 20, 24, 54, 63, 71, 84, 90).

Des études ont démontré que l'indinavir a une bonne pénétration au niveau du liquide céphalo-rachidien : ce qui permet d'espérer une action sur les encéphalites.

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D.2. Saquinavir (Invirase®, laboratoire Hoffman-La Roche).

Se reporter à la rubrique C.24. de notre serveur Internet.

Précisions : le saquinavir a été l'inhibiteur de protéase le plus anciennement utilisé. En 1997, il apparaît que, dans sa formulation actuelle, il est moins efficace que les autres inhibiteurs de protéase. 58% des échecs sont dus à des mutations. De plus, cet échec diminue les chances de succès d'une trithérapie ultérieure utilisant un autre inhibiteur de protéase.
De plus le saquinavir est mal absorbé au niveau de l'intestin et ses taux sanguins restent faibles. L'association avec le ritonavir permet de pallier ces problèmes ; il en serait de même avec la delavirdine, mais de manière, semble-t-il, moins nette.
La bio-disponibilité de certains inhibiteurs de protéase pourrait être augmentée par l'inhibition de la P-glycoprotéine ; ce qui permettrait d'obtenir des concentrations plus élevées en forme non liée à cette glycoprotéine. Des études in vitro semblent confirmer ce fait pour l'indinavir, le nelfinavir, et le saquinavir (Journal of Clinical Investigation, Janvier 1998).

Concernant la posologie : se prend avec le repas ou au plus tard dans les 2 h suivant les repas.

Concernant les effets secondaires : rajouter : céphalées, anémie hémolytique, élévation des facteurs VIII et IX.

Concernant les résistances : il s'agit surtout des mutations 48 et 90 (mais aussi 10, 84).

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D.3. Ritonavir (Norvir®, laboratoire Abbott).

Se reporter à la rubrique C.24. de notre serveur Internet.

Concernant la posologie : il existe une forme pédiatrique (sirop), mais dont le goût est désagréable et qui contient de l'alcool.

Précisions : concernant les résistances, il s'agit surtout des mutations 82 et 84 (mais aussi 20, 36, 46, 54, 63, 71, 90).

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D.4. Nelfinavir.

Le nelfinavir (Viracept®, laboratoire Agouron Pharmaceuticals/laboratoire Roche*) est un inhibiteur de protéase prometteur. Il a été délivré en France dans le cadre d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU accordée par l'Agence du Médicament en 1997) limitée aux personnes de plus de 13 ans, devenues intolérantes aux autres inhibiteurs de protéase, ou en cas de contre-indication des autres inhibiteurs de protéase, ou en cas d'échappement thérapeutique au ritonavir ou à l'indinavir (avec une charge virale supérieure à 50 000 copies/ml et des CD4 inférieurs à 200/mm³). Il a obtenu au début de l'année 1998 son AMM et il peut donc être maintenant prescrit comme premier traitement.
Il s'agit d'un pseudo-peptide, analogue structural des sites de clivage intervenant dans la formation des précurseurs viraux protéiniques. Il s'adapte précisément sur les sites actifs des protéases du VIH 1 et du VIH 2. C'est un inhibiteur extrêmement puissant et sélectif, son affinité pour les protéases humaines étant très inférieure.

Pharmacocinétique : après absorption par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues au bout de 2 à 4 heures ; concentrations sanguines moyennes maximales pour le schéma en 3 prises : 2 850 ng/ml, pour le schéma en 2 prises : 4 070 ng/ml (+ 45%) ; concentrations sanguines moyennes minimales pour le schéma en 3 prises : 875 ng/ml 8 heures après la prise, pour le schéma en 2 prises : 656 ng/ml 12 heures après la prise (-25% ; quantité cependant toujours inhibitrice de la protéase) ; fixation forte aux protéines plasmatiques (supérieure à 98%) ; 82 à 86% n'est pas modifié ; le reste est transformé en des métabolites oxydatifs dont la plupart conservent, in vitro, leur action sur les protéases (in vitro, le métabolisme du nelfinavir est produit par les divers iso-enzymes du cytochrome P-450, dont le CYP3A) ; bio-disponibilité hépatique de moyenne à élevée ; excrétion essentiellement fécale ; excrétion rénale inférieure à 2%.
La bio-disponibilité de certains inhibiteurs de protéase pourrait être augmentée par l'inhibition de la P-glycoprotéine, ce qui permettrait d'obtenir des concentrations plus élevées en forme non liée à cette glycoprotéine. Des études in vitro semblent confirmer ce fait pour le nelfinavir, l'indinavir et le saquinavir (Journal of Clinical Investigation, Janvier 1998).

Posologie : adulte et enfants de plus de 23 kg : 750 mg 3 fois/j (soit 3 cps/j) (des études sont en cours pour savoir si la dose de 500 mg/j serait suffisante). Il semblerait que son utilisation pourrait se faire en deux prises (1 250 mg 2 fois/j). Il existe une présentation pédiatrique sous forme de poudre à mélanger dans de l'eau ou du lait (25-30 mg/kg, 3 fois par jour ; pour les enfants de 18 à 23 kg : 500 mg, 3 fois par jour).

Administration : de préférence avec des aliments (mais pas obligatoirement).

Contre-indications : hypersensibilité, insuffisance hépatique sévère (Taux de Prothrombine inférieur à 50%) ; prise concomitante de terfénadine (risque de survenue d'arythmie cardiaque pouvant être mortelle), d'astémizole, de cisapride (interactions probablement similaires à celles de la terfénadine pour ces deux produits) ou de sédatifs puissants métabolisés par le cytochrome CYP3A (triazolam, midazolam : risque de sédation prolongée).

Autres contre-indications : amiodarone, bépridil.

Prudence aussi avec : anxiolytiques, sédatifs, anti-allergiques et avec les médicaments contre-indiqués avec les autres inhibiteurs de protéase.

En l'état actuel des connaissances : contre-indication en cas de grossesse, d'allaitement et chez les enfants de moins de treize ans.

Précautions d'emploi : chez l'insuffisant hépatique et peut-être aussi chez l'insuffisant rénal (études en cours).
Chez les patients hémophiles, il semble nécessaire d'augmenter la supplémentation en facteur VIII lors de l'utilisation de n'importe quel inhibiteur de protéase (sinon, risques d'hématomes cutanés spontanés ou d'hémarthroses).
Des cas de diabètes, d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète préexistant ont été décrits chez des patients traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains, l'hyperglycémie était sévère et parfois accompagnée d'une acidocétose. La plupart de ces observations sont survenues chez des patients ayant plusieurs pathologies associées, dont certaines nécessitent un traitement avec des médicaments pouvant entraîner, aussi, un risque de survenue d'hyperglycémie ou de diabète.

Interactions médicamenteuses : bien que le nelfinavir soit un inhibiteur du CYP3A moins puissant que d'autres inhibiteurs tels que le ritonavir, l'indinavir ou le kétoconazole, il est nécessaire de prendre des précautions lorsqu'il est administré avec des médicaments stimulant la production de CYP3A, ou avec des médicaments potentiellement toxiques, qui sont eux-mêmes métabolisés par le CYP3A. À l'inverse, il semblerait que le nelfinavir, aux concentrations utilisées, n'inhibe pas les autres iso-enzymes du cytochrome P-450.
Le nelfinavir peut être administré en même temps que le kétonazole, bien qu'il s'agisse d'un puissant inhibiteur du CYP3A. Il en est de même pour les autres inhibiteurs spécifiques du CYP3A (fluconazole, itraconazole, azithromycine, clarithromycine, erythromycine). En cas d'associations avec d'autres composés métabolisés par le CYP3A (tels les inhibiteurs calciques), l'administration conjointe avec du nelfinavir peut entraîner des concentrations plasmatiques élevés de ces médicaments et risque de faire apparaître des effets toxiques liés au surdosage de ces médicaments.
La rifampicine, et d'autres inducteurs enzymatiques (névirapine, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) peuvent réduire fortement les concentrations plasmatiques de nelfinavir (pour la rifampicine : diminution de 82% de l'aire sous la courbe des concentrations). Si le patient doit bénéficier en priorité d'un traitement par nelfinavir, une alternative doit être utilisée pour ces médicaments.
La rifabutine réduit aussi les concentrations plasmatiques de nelfinavir (diminution de 32% de l'aire sous la courbe) et une augmentation de 200% de celle de la rifabutine. Il convient donc, dans ce cas, de réduire de moitié la posologie de la rifabutine.
Selon les profils métaboliques connus, il est peu probable de rencontrer des interactions médicamenteuses significatives avec le diaphénylsulfone, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, la clarithromycine, ou avec d'autres antibiotiques de la classe des macrolides.
Le nelfinavir diminue les concentrations plasmatiques de l'éthinyloestradiol de 47%, et de la noréthindrone de 18%. Une augmentation de la posologie de ce contraceptif oral (Ovcon-35®) serait alors à envisager ; mais comme l'efficacité d'une telle posologie n'a pas encore été évaluée, il convient, pour l'instant, d'envisager plutôt un autre moyen de contraception (en plus du préservatif). Ceci est recommandé pour tous les œstroprogestatifs à visée contraceptive.
En cas d'association avec le ddI (qui doit être administré en dehors des repas), le nelfinavir (qui doit être administré avec des aliments) devra être absorbé une heure après, ou plus de 2 heures avant la prise de ddI.
Des interactions pharmacocinétiques ont été observées avec les autres inhibiteurs de protéase. Leur innocuité est en cours d'évaluation, céphalées, angines, difficultés à se concentrer.

Effets secondaires cliniques possibles : surtout diarrhées (20 à 25% des cas), parfois flatulences, nausées, douleurs abdominales (uniquement décrites à la posologie de 750 mg 3 fois/j), céphalées, éruptions cutanées, fatigue.

Effets secondaires biologiques possibles : élévation des CPK, des lymphocytes, des transaminases hépatiques, des triglycérides, de la glycémie, diminution des neutrophiles, des plaquettes.

Résistances croisées : elles semblent peu probables avec les inhibiteurs de la reverse transcriptase.
La mutation D30N (substitution d'un groupement asparagine au groupement aspartique au niveau de l'acide aminé 30 du gène de la protéase) a été décrite in vitro à la suite d'un passage prolongé sous nelfinavir ; elle réduit d'un facteur 9 la sensibilité au nelfinavir. Les autres mutations (G48V, V82F/T et I84V), décrites pour les autres inhibiteurs de protéase, n'ont pas été retrouvées ; seule la mutation L90M survient parfois (de même les mutations 36, 46, 54, 63, 71, 77, 88).
In vivo, l'analyse génotypique a confirmé la prédominance de la substitution D30N. L'incidence de cette mutation est réduite de façon significative quand le nelfinavir est administré avec la bithérapie AZT plus lamivudine (6%) par rapport au nelfinavir en monothérapie (56%).
Il semble que l'apparition d'une résistance croisée aux autres inhibiteurs de protéase est peu probable chez ceux qui seraient devenus résistants au nelfinavir. Inversement, en cas d'échappement thérapeutiques aux autres inhibiteurs de protéase, la sensibilité au nelfinavir persiste dans au moins 61% des cas.

Éléments sur ses effets cliniques : en association avec les autres inhibiteurs de protéase ; le nelfinavir augmente de 4 à 7 fois les concentrations dans le sang du saquinavir ; avec le ritonavir, c'est la concentration du nelfinavir qui est multipliée par 2 ; avec l'indinavir, il y a une augmentation de la concentration d'indinavir de 50% et celle du nelfinavir est multipliée par 2. Son efficacité serait identique à celle de l'indinavir et du ritonavir et persisterait en cas de résistances à l'indinavir et au ritonavir.

Ainsi en association avec AZT et 3TC, chez des personnes n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, on a noté une augmentation des T4 en moyenne de 280 à 440/mm³ et une diminution de la charge virale de 4,8 log à 2,3 log (80% avaient moins de 500 copies/ml) en 6 mois versus pour l'AZT + 3TC : augmentation de 280 à 380 et diminution de la charge virale de 4,8 à 3,4 (20% avaient moins de 500 copies/ml).

En association avec du D4T, chez des personnes dont la plupart avaient déjà reçu un traitement (mais sans D4T), on a noté au 6ème mois une augmentation des T4 en moyenne de 260 à 360/mm³, similaire à celle obtenue avec uniquement le D4T, mais une diminution plus importante de la charge virale (1,3 log versus 0,5 log).

En association avec D4T + 3TC sur près de 8 mois, on observe une baisse de la charge virale de 2,2 logs (charge virale initiale moyenne : 63 000 copies/ml-4,8 logs, T4 initiaux à 260/mm³ chez 280 personnes jamais traitées par 3TC et ayant reçu antérieurement pas plus de 6 mois d'autres analogues nucléosidiques).

En association avec ddI + D4T, sur 2 mois, on a noté une augmentation des T4 de 218/mm³ et une baisse de la charge virale de 2,1 logs (étude réalisée sur un effectif limité à 8 personnes dont les T4 initiaux étaient entre 70 et 709/mm³ et la charge virale entre 10 000 copies/ml-4 logs et 400 000 copies/ml-5,6 logs).

En association avec amprénavir, on a observé au 4ème mois sur quelques personnes une diminution de la charge virale de 1,84 logs ; en association avec l'abacavir, une diminution de 2,5 logs.

En association avec saquinavir, chez des personnes n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de protéase, dont les T4 étaient entre 100 et 400/mm³, on a noté au 6ème mois une augmentation des T4 de 100/mm³ et une baisse de la charge virale de 2 logs (près de 80% des personnes avaient une charge virale inférieure à 500 copies/ml).

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* Laboratoire Roche : Tel : 01 46 40 27 63, Fax : 01 46 40 25 50.

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D.5. Saquinavir / Fortovase®.

Il s'agit d'une nouvelle présentation du saquinavir (Fortovase®, Agouron/Produits Roche) dont l'expérimentation est encore très préliminaire. Cette molécule serait plus efficace que l'Invirase®.

Posologie : 1 200 mg toutes les 8 heures (soit 6 gélules toutes les 8 heures).

Effets secondaires cliniques possibles : troubles digestifs, fatigue, céphalées.

Éléments sur ses effets cliniques : essais en cours : en association avec ddI + D4T ou 2 analogues nucléosidiques, ou 2 analogues nucléosidiques + nelfinavir ou en bithérapie avec nelfinavir.

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D.6. 141W94 (VX-478).

Le 141W94 (Glaxo-Wellcome) est une molécule dont l'expérimentation est encore à un stade très préliminaire.

Posologie : 1 200 mg toutes les 12 heures (6 cps 2 fois/j).

Éléments sur ses effets cliniques : essais en cours en association avec AZT + 3TC + abacavir dans le cadre de la primo-infection (contamination très récente).

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D.7. ABT 378.

L'ABT 378 (Laboratoires Abbott) est une molécule dont l'expérimentation est encore à un stade très préliminaire.

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D.8. Palinavir.

Le palinavir (Boeringer-Ingelheim) est une molécule dont l'expérimentation est encore à un stade très préliminaire.

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D.9. Amprénavir.

L'amprénavir (Glaxo-Wellcome) est une molécule dont l'expérimentation est encore à un stade très préliminaire.

Effets secondaires cliniques possibles : nausée, vomissement, diarrhée. 

Éléments sur ses effets cliniques :

En association avec indinavir, on a observé au 4ème mois sur quelques personnes une diminution de la charge virale de 3,75 logs.

En association avec Fortovase® ou avec AZT + 3TC, on a observé au 4ème mois sur quelques personnes une diminution de la charge virale de 3 logs.

En association avec l'abacavir, on a observé au 4ème mois sur quelques personnes une diminution de la charge virale de 2, 5 logs.

En association avec nelfinavir, on a observé au 4ème mois sur quelques personnes une diminution de la charge virale de 1,84 logs.

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D.10. La PNU 140690.

La PNU 140690 est une molécule dont l'expérimentation est encore à un stade très préliminaire.

En raison d'une structure chimique, différente des autres inhibiteurs de protéase, elle pourrait présenter moins de résistances croisées avec les autres inhibiteurs de protéase.

(index)

E. Autres thérapies antirétrovirales officielles.

E.1. Hydroxyurée.

L'hydroxyurée (Hydréa®, Bristol Myers Squibb) est un médicament anticancéreux qui inhibe in vitro la production virale au niveau de lymphocytes au repos. Il a une synergie d'action avec le ddI. Au cours des premières études chez l'homme, des diminutions de charges virales et des remontées des lymphocytes CD4 ont été notées. Des essais sont en cours associant l'hydroxyurée (500 mg 1 ou 2 x/j) avec du ddI (200 mg x 2/j) ; d'autres sont aussi en cours, l'associant avec du D4T (40 mg/j). Il permettrait au ddI, et peut-être aussi au D4T, de retrouver une efficacité. L'hydroxyurée peut être à l'origine d'une toxicité hématologique (leucopénie, anémie, parfois thrombopénie) ou hépatique.

Posologie : 1 cp (500 mg) 2 fois/j.

Effets secondaires cliniques possibles : nausées, vomissements, asthénie.

Effets secondaires biologiques possibles : lymphopénie (ce qui contre-indique son utilisation chez des personnes ayant des valeurs basses de lymphocytes et de T4).

Éléments sur ses effets cliniques : une étude sur 72 personnes a montré, pour le groupe recevant l'association ddI + D4T + Hydréa, une charge virale inférieure à 200 copies/ml chez 54% des personnes au 3ème mois versus 28% pour ddI + D4T. Cette action persiste au 12ème mois.
Un essai en ouvert avec ddI + D4T + Hydréa chez 31 personnes (ayant reçu antérieurement uniquement des analogues des nucléosides) a montré, au 4ème mois, une charge virale inférieure à 500 copies/ml chez 8 personnes (moyenne initiale : 43 400) et les T4 sont passés pour l'ensemble des personnes en moyenne de 236 à 316/mm³.
Un essai chez 88 personnes (moyennes initiales de la charge virale à 4,53 log et des T4 à 367/mm³), recevant ddI + D4T + Hydréa (pour la plupart n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral), a montré au 4ème mois une charge virale inférieure à 400 copies/ml dans 84 % des cas. De plus, pour les non-répondeurs, parmi ceux qui recevaient un placebo à la place de l'Hydréa, l'introduction de l'Hydréa s'est traduite par un résultat identique dans 55% des cas (Rutschmann O.T. et coll., Conférence de Hambourg, 1998).
Un essai avec ddI + indinavir + Hydréa chez 8 personnes, jamais traitées antérieurement, a montré au 4ème mois une charge virale inférieure à 500 copies/ml chez 7 personnes (moyenne initiale : 493 665) et qui reste indétectable au 17ème mois.
Une étude a montré que la posologie de 1 000 mg/j était plus efficace sur la charge virale que celle de 500 mg/j. Hydréa (forte dose) + ddI (n=22) a des résultats comparables à AZT + ddI (n=22) sur la charge virale (baisse en moyenne de 1,7 log; moyenne initiale : 30 000 copies/ml-4,37 logs) mais une baisse de -4 T4/mm³ est enregistrée versus + 142 T4/mm³ (moyenne initiale : 400/mm³).

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E.2. Anti-sens.

Les molécules anti-sens sont des morceau d'ADN qui vont se lier à un gène donné et le bloquer.
Les premiers essais avec le GEM91 ont montré une diminution de la virémie cellulaire, mais paradoxalement, avec une légère augmentation de la charge virale plasmatique.

Autres molécules : GEM 132.

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E.3. Inhibiteurs de l'intégrase.

L'AR-177 (Anorex Pharmaceuticals) est une molécule dont l'expérimentation est encore très préliminaire.

(index)

F. Trithérapies et multithérapies.

Concernant les trithérapies, de nouvelles recommandations ont été publiées par des experts internationaux à la fin du 2ème trimestre 1997. S'il existe un consensus sur l'idée de "traiter tôt et fort", les avis divergent encore sur les chiffres biologiques à retenir comme points limites.
Les bithérapies (AZT-ddI, AZT-ddC, AZT-3TC) ne doivent plus être utilisées car elles risquent de faire apparaître des résistances qui rendront moins efficaces les trithérapies utilisées ultérieurement. Certaines molécules ne peuvent être associées, comme, par exemple, ddI et ddC (même cinétique intra-cellulaire, toxicité additive), D4T et AZT (antagonisme : cinétique intra-cellulaire compétitive), D4T et ddC (toxicité additive).
L'instauration des trithérapies est donc, maintenant, recommandée officiellement en cas de signes cliniques (infections opportunistes), quelque soit le niveau des CD4 et de la charge virale.
C'est aussi le cas, même en cas de charge virale satisfaisante, si les CD4 sont inférieurs à 200/mm³, et, pour de plus en plus de spécialistes, si les CD4 sont inférieurs à 350/mm³ ; certains spécialistes les recommandent même en cas de CD4 inférieurs à 500/mm³.

Enfin, même en cas de CD4 très élevé (semble-t-il), l'instauration des trithérapies est officiellement recommandée si la charge virale est supérieure à 30 - 50 000 copies/ml. Certains spécialistes les recommandent même dès 10 000 copies/ml - voire dès 5 000 copies/ml.

Chez les personnes non traitées, la charge virale doit être vérifiée tous les trois à six mois.

L'association D4T, 3TC et indinavir, qui est une des trithérapies qui semble la plus intéressante du point de vue de son efficacité, devrait être utilisée en première intention.
Les associations comportant du nelfinavir semblent prometteuses. Il semble que cela soit aussi le cas de celles comportant deux inhibiteurs de protéases.

Sous trithérapie, l'idéal est de parvenir à une charge virale indétectable en six mois et, si possible, plutôt en trois mois.
En cas de réapparition d'une charge virale détectable, ce résultat doit être confirmé impérativement 15 jours après et conduire, si possible, au remplacement d'au moins deux des trois molécules.
Il en est de même si la charge virale était restée détectable, mais en ayant baissé initialement d'au moins 1,5 à 2 log, et qu'elle dépasse ensuite le niveau antérieur de 5 000 à 10 000 copies/ml. Une charge virale qui resterait supérieure à 1 000 copies/ml trois mois après le début d'une trithérapie serait prédictive d'un risque rapide de rebond.

En cas d'échec d'une trithérapie associant 2 nucléosides (D4T-3TC, AZT-3TC, D4T-ddI, AZT-ddI) à 1 inhibiteur de protéase, plusieurs possibilités ont été proposées, certaines étant encore à l'étude :

1. Utiliser d'autres nucléosides et remplacer l'inhibiteur de protéase par un non-nucléoside (nelfinavir, saquinavir, ritonavir, indinavir remplacés par delavirdine ou par névirapine).
2. Utiliser d'autres nucléosides et utiliser un autre inhibiteur de protéase (saquinavir remplacé par ritonavir, ou par indinavir, ou par nelfinavir ; ritonavir ou indinavir remplacés par nelfinavir, ou remplacer nelfinavir par ritonavir, ou par indinavir).
3. Utiliser 2 nucléosides et 2 inhibiteurs de protéase (ritonavir et saquinavir ou nelfinavir et saquinavir ou nelfinavir et ritonavir ou nelfinavir et indinavir).
4. Utiliser névirapine et indinavir et 1 ou 2 nucléosides ; ou névirapine et ritonavir et 1 ou 2 nucléosides.

En cas d'échappement, des traitements de "sauvetage" sont étudiés depuis 1997. Une synthèse portant sur 18 études a été établie par l'Association Française de Sidénologie de Ville et publiée dans La lettre de SIDA - LOGOS (avril 1998).

En fonction des inhibiteurs de protéases, certains proposent les choix suivants.
Pour l'indinavir : le remplacement par saquinavir + ritonavir ne semble pas intéressant, sauf s'il est réalisé rapidement et si la charge virale est encore basse.
Pour le ritonavir : l'ajout de saquinavir paraît peu intéressant ; son remplacement par saquinavir + nelfinavir pourrait être plus intéressant.
Pour le saquinavir : l'adjonction de ritonavir ou son remplacement par indinavir, seul ou associé à névirapine (mais pas nelfinavir), pourrait être efficace dans 50% des cas.
Pour le nelfinavir : le remplacement par saquinavir + ritonavir serait intéressant, sauf en cas de charge virale élevée.

En cas d'échappement thérapeutique, il serait important de s'assurer que des interactions médicamenteuses ne soient pas en cause ; car cela nécessiterait d'augmenter les posologies de certains médicaments. Il serait donc utile de pouvoir recourir à un dosage sanguin de certains médicaments, notamment de l'indinavir (et même avant que des résistances n'apparaissent !).
Pour ce faire, actuellement, les médecins peuvent s'adresser à la pharmacie de l'hôpital Bichat (Paris) : 01 40 25 80 17 ou à celle de l'hôpital Ambroise Paré.

Il serait important de pouvoir aussi évaluer préventivement les résistances acquises par le virus vis-à-vis des antiviraux. Les tests les plus intéressants (test dits "phénotypiques") sont en cours d'étude. Le premier, mis au point par le laboratoire Virco (661, Drie-Eikenstraat, Edegem, B 2650, Belgique, Tel : +32 3 825 5015) permet de tester la sensibilité du VIH vis-à-vis de 11 antiviraux et coûte, aux USA, ... 5 000 FF. D'autres tests sont à l'étude aux USA (Virologic, 270, East-Grand Avenue, South San Francisco, California 94080, USA, Tel : +1 650 635 1100, Fax : +1 650 635 1111) et en France (Hôpital Bichat à Paris).

À ce sujet, il faut savoir que le niveau de la charge virale à partir duquel apparaissent les résistances serait plus bas que celui à partir duquel le traitement ne serait pas assez efficace pour s'opposer à l'apparition des infections opportunistes ; ce dernier serait de 5 000 copies/ml.
Une étude portant sur 1 448 personnes a montré que 195 évoluèrent vers le Sida ou le décès. 188/195 (96%) avaient plus de 5 000 copies/ml. Sur les 323 patients ayant moins de 5 000 copies/ml, seulement 7 (2%) ont progressé : 2 décès pour une cause autre que le Sida, 2 lymphomes immunoblastiques et une rétinite à CMV. La charge virale des 195 personnes qui ont progressé vers le stade SIDA, resta constante, au niveau atteint lors de la progression (Schlomo Staszewski, Conférence de Hambourg, 1998).

Pour les patients ayant eu, sous trithérapie, une augmentation de leurs CD4 au dessus de 200/mm³ se pose maintenant la question de l'arrêt, ou de la poursuite, de leurs prophylaxies primaires de la pneumocystose et de la toxoplasmose, ainsi que d'autres infections opportunistes.

Concernant l'efficacité de ces trithérapies : avec un recul de deux ans, les plus efficaces le sont dans 70% des cas. Il apparaît que l'échec des trithérapies est supérieur à 30% chez les patients qui ont reçu au préalable des bithérapies ou des monothérapies. Enfin, il ne semble pas qu'elles aient permis de réduire l'incidence de certaines infections opportunistes redoutables, et principalement les lymphomes.
Il est donc fondamental d'une part, de développer des essais comportant l'association de plus de trois molécules (des essais de quadrithérapies sont en cours) et d'essayer ainsi de supprimer complètement la réplication du VIH ; ce qui permettrait d'empêcher que n'apparaissent des résistances aux traitements. D'autre part, il est fondamental d'envisager l'étude des associations comportant des trithérapies (voire quadri et penta-thérapies) avec des traitements dits "complémentaires", notamment ceux qui agissent sur les cofacteurs du VIH qui sembleraient les plus opérationnels.

Concernant ces traitements complémentaires, il apparaît maintenant que de plus en plus de personnes sont convaincues de l'intérêt de certains de ces traitements : c'est le cas, depuis peu, des vitamines C et E. Il importe d'envisager l'utilisation d'autres voies de traitements complémentaires, qui semblent aussi -voire plus- intéressantes. Il conviendrait aussi de définir, parmi ces traitements complémentaires, ceux qu'il serait opportun d'utiliser très précocement, avant même l'introduction d'une trithérapie.

Il importe aussi de recourir à d'autres marqueurs biologiques, complémentaires des T4 et de la charge virale. Ceci est important pour augmenter la sensibilité, la spécificité et les valeurs prédictives des marqueurs biologiques, mais aussi pour mieux comprendre le mode d'action des traitements.
Ainsi, par exemple, une étude chez 8 patients (moyennes initiales des CD4 à 540/mm³ et de la charge virale à 4,2 logs) qui ont reçu, comme premier traitement, AZT + ddC + saquinavir, a montré une rapide diminution, en moyenne, de la charge virale plasmatique de 1,75 log avec une diminution de la réplication du VIH au niveau des ganglions. Le pourcentage des T4 au niveau des ganglions reste stable au 1er mois (55%) et augmente au 3ème mois (41 à 58%). Les sous-populations des CD45RA+ et des CD45RO+ des lymphocytes T-helper correspondent alors à la presque totalité des T4 et la fraction des T4 contenant le génome du virus diminue progressivement pour devenir insignifiante au 3ème mois. De plus, un plus grand nombre de T8 expriment maintenant la molécule CD28 de co-stimulation. Donc, ce traitement, à côté de son action antirétrovirale, permet, au stade précoce, la repopulation des ganglions par les T-helpers mémoires et naïfs (cellules CD45RA+ et CD45RO+) ; ces T4 présentent le phénotype de l'activation précoce et les T8 semblent récupérer des épitopes associés à des fonctions normales (Van Lunzen J. et coll., Conférence de Hambourg, 1998).
Une autre étude chez 41 personnes ayant des T4 entre 100 et 500/mm³, traitées par ritonavir + saquinavir, a montré que la charge virale diminuait de 4,74 logs à 2,30 (seuil de détection) au 6ème et au 12ème mois et que les T4 augmentaient de 274 à 400/mm³ au 6ème mois et à 458 au 12ème mois. De plus, après 1 mois, parmi les non répondeurs initiaux aux réponses prolifératives à l'ag P24 et au test du PHA, 9/39 et 22/34 le devinrent respectivement ; au 6ème mois, 8 autres patients devinrent aussi répondeurs. L'induction de l'interleukine 2 par le PHA passa en moyenne de 268 à 716 pg/ml au 6ème mois. On observa aussi une augmentation de l'IL-12, de l'IL-10 et de l'expression du CD28 sur les lymphocytes CD8. Ces résultats préliminaires suggèrent que, en plus de son action antirétrovirale, ce traitement permet de restaurer les capacités du système immunitaire (Angel J.B. et coll., Conférence de Hambourg, 1998). Il conviendrait de développer ce type d'études en utilisant d'autres marqueurs comme, par exemple, la néoptérine (Janßen M.N. et coll., Conférence de Hambourg, 1998).

Pour terminer ce paragraphe, il convient de souligner certaines conséquences de l'utilisation des multithérapies.
Tout d'abord, tout nouveau médicament étudié devra être comparé aux associations reconnues comme étant les plus efficaces (actuellement trithérapies) et en l'ajoutant à ces associations. La situation risque donc de devenir complexe en raison du nombre de possibilités, et de conduire à des impasses ; car il ne sera pas possible de financer tous ces essais thérapeutiques. D'où la nécessité de développer plus activement la recherche en matière de marqueurs biologiques. Déjà, il faudrait améliorer la sensibilité de la mesure de la charge virale. Mais il conviendrait de définir des associations de marqueurs biologiques qui soient encore plus sensibles, plus spécifiques et ayant les meilleures valeurs prédictives sur la base de la charge virale, des CD4, mais aussi des lymphocytes totaux, de la néoptérine, des triglycérides et de bien d'autres marqueurs, qui, pris isolément, ont un intérêt limité, mais qui associés à d'autres permettraient d'obtenir de meilleurs résultats.

Un autre point, qui découle du nombre élevé de médicaments associés, est à soulever. Il s'agit des interactions médicamenteuses. En raison des effets secondaires survenant au cours des trithérapies, on s'est de plus en plus penché sur ces interactions du point de vue de ces effets secondaires. Il conviendrait aussi de développer des travaux de recherche sur ces interactions du point de vue des effets synergiques et antagonistes. Il s'agit, aussi, d'un domaine exploré antérieurement par la médecine, mais qui se révèle beaucoup plus complexe quand l'analyse porte sur plus de deux -voire trois ou quatre molécules.

(index)

G. Vaccins.

La plupart des essais vaccinaux réalisés ont été effectués avec des vaccins agissant par l'intermédiaire d'une partie non-variable du virus. En raison du nombre élevé de souches virales différentes, il est peu probable que l'on arrive à mettre au point un vaccin efficace contre toutes ces souches (jusqu'à présent, les vaccins mis au point contre d'autres infections agissent sur une seule souche, parfois sur deux ou trois souches différentes ; comme c'est le cas pour le vaccin anti-poliomyélite). D'autres part, certaines séroconversions seraient survenues après vaccination ; ce qui ferait que ce type de vaccin pourrait être dangereux pour certaines personnes.

D'autres prototypes de vaccins sont à l'étude. Il s'agit notamment de celui qui utilise comme déterminant vaccinal, une molécule humaine intervenant au niveau des cellules infectées (la bêta-2-microglobuline). Ce type de vaccin aurait l'intérêt de pouvoir être utile aussi pour ralentir la progression de la maladie chez des personnes déjà infectées. On peut aussi se demander si ce type de vaccin ne présente pas un risque, car il pourrait déclencher la formation d'anticorps vis-à-vis d'une molécule qui existe aussi au niveau d'autres cellules que les cellules cibles du VIH. D'après le Pr J-C CHERMANN (INSERM, Unité 322, Marseille, France), les anticorps dirigés contre la bêta-2-microglobuline (B2m), déclenchés par ce vaccin n'agiraient que vis-à-vis de la B2m liée au VIH. Cela s'expliquerait en raison du fait que le VIH se lie à la B2m en "retournant en doigt de gant" le fragment de la cellule comportant cette B2m. La B2m est une partie du "soi" ; ce qui fait, qu'en temps normal, l'organisme humain n'essaye pas de l'éliminer en déclenchant la formation d'anticorps (tolérance immunitaire) ; par contre, en la "changeant de sens", elle devient immunogène.

Une autre approche, centrée sur un autre constituant physiologique (les canaux ioniques : calciques et surtout sodiques) pour s'attaquer à l'hypervariabilité de la boucle V3 de la gp 110 du VIH a été proposée (TRAN MKG., 31 avenue du Bois, 92290 Châtenay Malabry, France). Elle repose sur l'homologie existant entre 26 aminés successifs (incluant la tyrosine et le site actif TK GPGR de V3) avec le venin d'un scorpion le plus mortellement connu, celui d'Hector Androctonus II (d'autres homologies plus restreintes ont été décrites par trois autres équipes : Néri, Werner et Garry). Rappelons que la mutation d'un seul acide aminé de la boucle V3 en tyrosine démultiplie fortement la virulence du VIH et affaisse les défenses humorales et cytotoxiques devenues inadéquates ; que tous les venins de scorpions ont une tyrosine, toujours située à la même place, et qui est responsable de la toxicité du venin via une liaison avec le récepteur canal sodique ; que la formation de syncytium par le VIH, observée in vitro, s'expliquerait par un afflux d'ions (notamment sodium) ; qu'il existe des récepteur sodiques sur toutes les cellules, y compris au niveau des macrophages, ainsi qu'au niveau des cellules du cerveau (où il n'existe pas de récepteur CD4) ; et qu'un certain nombre de symptômes de l'envenimation humaine sont commun au Sida (choriorétinite, cryptococcose, pneumopathie interstitielle, myocardite, pancréatite, parotidite, cachexie, fièvre, sueurs et tous les signes neurologiques survenant au cours d'atteintes neurologiques).

Ainsi, une autre voie de vaccin, centrée sur le canal sodique, pourrait être intéressante. De même, cela serait le cas en utilisant des inhibiteurs du canal sodique comme la THA (tétrahydroaminoacridine)/THA (qui est aussi un inhibiteur du canal calcique et c'est un antidote du venin d'Hector Androctonus II qui a été aussi expérimenté cliniquement au cours de l'infection à VIH, et dont les résultats préliminaires avaient montré des effets intéressants sur les lymphocytes T4, l'antigène P24, l'incidence des affections opportunistes et de la mortalité).

Pour un complément d'informations sur ce sujet, se reporter aux FAQ, rubrique Trithérapies.