F. ASPECTS MÉDICAUX DU SIDA


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II. Marqueurs biologiques de l'infection à VIH.


 

La Charge virale

- La néoptérine

Les sous-populations lymphocytaires T (CD)

- La bêta-2-microglobuline

- L'anergie cutanée


Le délai entre la contamination par le VIH et l'apparition des ac dépistables par la sérologie est de l'ordre de 2 à 3 mois. Cependant, des séroconversions survenant plus d'un an après la contamination (voire 3 ans après) ne sont pas impossibles.
En cas de résultat douteux de la sérologie, ou de test négatif pour un patient ayant eu un contact potentiellement contaminant, une sérologie devra être refaite 2 à 3 mois plus tard, puis 1 an après, associée à un dosage de l'antigène P24.

L'antigène P24 et l'anticorps P24 ont été les premiers marqueurs spécifiques, faciles à doser dans le sang. Cependant, le dosage de l'ag P24 est peu sensible, et celui de l'ac P24 ne donne que des résultats semi-quantitatifs. L'autre marqueur spécifique, effectué depuis quelques années, est la mesure de la charge virale.

L'antigène P24 correspond à une partie du virus VIH. Cet ag P24 peut être parfois retrouvé dans le sang après une contamination et avant l'apparition des anticorps de la sérologie.
Lorsque la sérologie devient positive, l'antigène P24 n'est plus dépistable, mais par contre l'ac P24 apparaît et son taux augmente.
Lors de l'apparition de symptômes correspondants à un risque évolutif, on note parfois la réapparition de l'ag P24 précédée par la diminution de l'ac P24 qui traduit la consommation d'ac par la réplication virale, et leur moindre production par les lymphocytes B. Au stade SIDA, seuls 70% des patients auraient une antigénémie détectable : une réponse en ac encore élevée pourrait masquer une certaine quantité d'ag.

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La charge virale.

La charge virale mesurée au niveau du plasma permet de quantifier l'ARN viral après amplification par la technique de "polymerase chain reaction". Elle représenterait, d'après certains auteurs, 30 % de la charge virale totale de l'organisme. C'est cette mesure qu'on utilise maintenant en pratique courante et que l'on appelle "charge virale" par excès de langage. Hormis son intérêt pour évaluer l'effet des thérapeutiques, elle permettrait d'apprécier des risques évolutifs (évolution rapide en cas de valeur élevée au cours de la 1ère année qui suit la découverte de la séropositivité), des risques de transmission materno-fœtale plus élevés en cas de charge virale élevée chez la mère. Des valeurs plutôt basses (inférieurs à 10 000 copies/ml) seraient fréquentes chez les "non-progresseurs" à niveau de CD4 stable.

Une autre mesure peut se faire à partir des lymphocytes infectés qui contiennent l'ADN proviral intégré dans leur ADN. C'est une mesure de charge virale cellulaire.

La charge virale est le plus souvent exprimée en copies/ml. Certains laboratoires rendent parfois ces résultats en les exprimant en copies/100 ml, ce qui est de moins en moins utilisé et peut prêter à confusion.

La mesure de la charge virale est un examen intéressant ; mais il importe, encore plus que pour d'autres marqueurs biologiques (comme les lymphocytes CD4), d'en tirer des conclusions en se basant sur l'analyse de la variation entre deux mesures de charge virale faites à distance. Cette variation est significative si la charge virale a été multipliée ou divisée par plus d'un facteur trois.

Mais il faut savoir qu'en raison de la forme de la courbe obtenue par les laboratoires d'analyses pour estimer la charge virale, c'est la variation en logarithme qui est significative. Donc, on doit considérer comme significative une variation de plus de 0,5 log, et ce quelque soit la variation en copies/ml.

Il est donc difficile de dire avec précision si une charge virale exprimée en copies/ml est haute, moyenne ou basse ; car ce qui compte, c'est la variation. Dans certains cas, on peut cependant le dire : basse pour des chiffres inférieurs à 10 000, élevée pour des chiffres de plus de 100 000.

C'est la raison pour laquelle, récemment, des spécialistes internationaux se sont heurtés à la difficulté d'établir le niveau de charge virale à partir duquel il faudrait débuter une trithérapie : supérieure à 30 000 pour certains, supérieure à 50 000 copies/ml pour d'autres -qui seraient les plus nombreux. Certains spécialistes les recommandent même dès 10 000 copies/ml, voire dès 5 000 copies/ml.

À tout ceci, il faut ajouter que la sensibilité des techniques actuelles de dosage de la charge virale est encore insuffisante puisque la plupart des techniques ne peuvent différencier les valeurs entre 0 et 200 copies/ml : toutes ces valeurs sont donc assimilées à zéro, sans pouvoir dire si elle correspondent ou non à une véritable charge virale nulle ou à une présence, en faible quantité (comme c'est le cas par exemple entre 200 et 500), de virus dans le sang circulant ; on dit alors que la charge virale est indétectable : ce qui signifie que la sensibilité des techniques de dosage actuellement disponible ne permet pas de détection en dessous du seuil de 200.

Actuellement, une nouvelle technique serait au point pour permettre de mieux pallier ce problème de seuil de dosage (Ultra Direct, mise au point par le laboratoire Roche, et qui a un seuil de détection de 20 copies/ml), mais elle n'est toujours pas accessible à la prescription. Il serait donc très important que l'on puisse enfin disposer de cette nouvelle technique pour permettre de mieux pallier ce problème de seuil de dosage. Certaines associations de lutte contre le Sida essayent actuellement de faire pression sur le laboratoire Roche et sur les décideurs du ministère de la Santé. Ce retard nous amène à nous demander si cette technique est vraiment au point, ou si des problèmes de gros sous rendent frileuses les autorités sanitaires.

Indiquons, pour terminer, les correspondances entre les charges virales exprimées en copies/ml et celles exprimées en logarithmes (les logs correspondent au nombre de zéros qui suivent le premier chiffre de la charge virale exprimée en copie/ml) :

500 = 2,7

1 000 = 3

3 000 = 3,5

10 000 = 4

30 000 = 4,5

100 000 = 5

300 000 = 5,5

1 000 000 = 6

3 000 000 = 6,5

5 000 000 = 6,7

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Les sous-populations lymphocytaires T (CD).

Quelques jours ou quelques semaines après la contamination par le VIH, on peut observer une augmentation du nombre absolu des lymphocytes T8 (supresseur ou cytotoxique), comme pour toute affection virale.
Au cours de l'infection à VIH, la diminution des lymphocytes T4, soit sous la forme du rapport T4/T8, soit en valeur absolue,
et surtout en valeur relative (pourcentage), est un signe de risque d'évolutivité en dessous de 200/mm3 ou 15%, et particulièrement en dessous de 50/mm3. Cependant, il existe des cas rares où des taux bas de T4 ne se solderont pas par une mauvaise évolution, et vice versa. La plupart des données concernant les T4 ont été établies chez des homosexuels aux stades tardifs de la maladie. Cette population diffère peut-être des patients qui se trouvent à un stade précoce de l'infection. La valeur prédictive d'un marqueur pourrait être différente selon les stades et selon les groupes à risque. Ainsi, le taux de réplication virale est bien corrélé aux T4 lors des stades précoces : cette corrélation est moins bonne quand T4<100/mm3.
De plus, certaines erreurs sont inhérentes à leur méthode de dosage : en effet, si celui-ci est effectué trop tardivement par rapport à l'heure du prélèvement sanguin, ce qui n'est pas rare..., leur taux sera minoré. Le dosage doit être fait dans les 24 heures et, au mieux, dans les heures qui suivent, dans un bon laboratoire. Rappelons que le résultat le plus fiable est celui exprimé en pourcentage et non en valeur absolue, car il peut s'y ajouter une éventuelle erreur du compte des lymphocytes totaux.

Dans le cas de formes avancées, on peut noter aussi une baisse des lymphocytes totaux et des T8.

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La néoptérine qui, comme les T4, n'est pas un marqueur spécifique du VIH, est cependant très important, mais paradoxalement encore trop peu utilisé. Plusieurs études ont pourtant confirmé son intérêt pronostique complémentaire de celui d'autres marqueurs.
La néoptérine est d'autant plus intéressante qu'elle permet d'étudier l'interaction entre deux cellules qui sont les deux principales cibles du VIH
: les lymphocytes T et les macrophages. La néoptérine augmente en effet précocement dès qu'il y a une activation du système immunitaire. D'où l'importance de ce témoin, car cette activation du système macrophage-lymphocyte T est un facteur de prolifération du VIH. Des études ont confirmé que le dosage des T4 et de la néoptérine (ou de la B2M) constituait une association utile pour prévoir le risque d'évolution péjorative, l'augmentation du taux de néoptérine pouvant précéder de 3 ans la chute des T4.
Le dosage qui associe simplicité et fiabilité est celui de la néoptérine sanguine dosée par RIA. Le prélèvement doit être fait sur tube hépariné ; il doit être ensuite congelé, et le laboratoire préleveur doit le transmettre à un laboratoire compétent. Les valeurs normales (néoptérine totale) sont inférieures à 22 nanomol/1 ; des taux de 40 à 80 sont fréquents dans l'infection à VIH ; des taux supérieurs (90 à 180) sont préoccupants.

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La bêta-2-microglobuline est aussi un marqueur intéressant : plusieurs études ont montré que son taux augmentait aussi au cours de l'évolution à VIH quand il y avait un risque évolutif.
Notons que, comme la néoptérine, son taux peut aussi augmenter à l'occasion d'une affection virale intercurrente (signalons au passage que la néoptérine augmente particulièrement lors des infections à CMV dont le diagnostic n'est, souvent, pas aisé, ainsi que la surveillance de l'évolutivité).
Cependant, contrairement à la néoptérine, son excrétion n'est pas déclenchée uniquement par l'interféron gamma (excrété précocement par le lymphocyte T lors de l'activation du système macrophage-lymphocyte T, lors de la reconnaissance de tout ag reconnu comme non-soi par le système HLA d'histocompatibilité) et ne s'effectue pas uniquement à partir du macrophage. Donc ce n'est pas, contrairement à la
néoptérine, un témoin spécifique du phénomène d'activation du système macrophage-lymphocyte T.

La normalité est inférieure à 2,3 g/l : des taux supérieurs à 3 ou 4 g/l sont préoccupants.

D'autres marqueurs sont forts utiles comme examen d'appoint : vitesse de sédimentation (normalement VS (1ère heure) < âge/2 ; risque évolutif si > 50 à la 1ère heure), lymphocytes totaux en valeur absolue, dosage pondéral des immunoglobulines (risque évolutif si G > 17 et surtout A > 4 g/. Cette activation des lymphocytes B peut aussi se traduire par un taux élevé d'immun complexe circulant (dosage peu utilisé en pratique).

Nous insisterons sur un marqueur simple : il s'agit des ... triglycérides. Des études ont montré que l'augmentation de son taux était corrélée avec la baisse des T4 (et inversement) ; une corrélation un peu moins bonne a été trouvée entre la baisse des T4 et celle du cholestérol (ceci est à rapprocher de l'augmentation de l'activité du Tumor Nécrosis Factor (qui intervient dans le métabolisme lipidique) particulièrement nette aux stades IV A et surtout IV C).

Certains considèrent qu'il est utile de s'assurer qu'il y a bien une concordance entre les variations des T4 et celles des lymphocytes totaux (parallèle aux T4) et celle des triglycérides (inversement proportionnelle aux T4).

Signalons deux examens qui peuvent avoir un intérêt : le rapport LDH/sodium (au dessus de 2 et surtout de 3-4, il peut être le témoin d'une pneumocystose débutante) et la ferritine (des taux très élevés ont été décrits dans la cadre d'évolutions cliniques péjoratives).

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L'anergie cutanée correspond à un risque d'évolution. Ce test, peu utilisé, explore l'immunité à médiation cellulaire en testant la capacité de réagir à l'introduction d'un ou plusieurs antigènes que l'organisme aurait déjà rencontré. Le type en est le multitest IMC. En cas de normalité, on peut rechercher par IDR une anergie d'ag isolé (candidine, tuberculine).

D'autres examens ont été proposés, mais sont peu utilisés en pratique courante : diminution des capacités des lymphocytes à proliférer in vitro lors de leur stimulation par certains ag, augmentation du taux sérique d'interféron alpha acide labile, diminution des récepteurs érythocytaires (CRI) à la fraction C3b du complément au cours de l'ARC et surtout du SIDA, récepteurs à l'interleukine 2, la diminution des lymphocytes Natural Killers, l'apparition d'auto ac, la présence de certains types HLA (cf. sur notre serveur internet, en C.30. : Rôle de la génétique).

Le risque évolutif de l'infection à VIH correspond à l'apparition de certaines affections opportunistes : ce risque est variable d'un sujet à l'autre, l'évolution fatale pouvant survenir précocement comme après plus de 15 ans d'évolution.
Le suivi biologique, complémentaire du suivi clinique, permet souvent d'apprécier ce risque, comme la réponse à des traitements. Il faut cependant ne pas oublier que certains patients peuvent avoir des marqueurs biologiques perturbés et avoir une évolution qui ne se révélera pas péjorative ; et inversement. Il est donc nécessaire d'être
prudent sur l'interprétation des résultats biologiques ponctuels, surtout sur un seul marqueur. Il est donc recommandé d'associer plusieurs marqueurs et d'apprécier le risque évolutif sur plusieurs dosages de ces marqueurs à quelques mois d'intervalle, ces résultats devant être confrontés aux données cliniques.

Nous terminerons en rappelant que tout résultat d'examen devenu rapidement péjoratif devra être recontrôlé dans les deux mois, et mieux dans le mois, et que tout laboratoire d'analyse peut transmettre, si nécessaire par téléphone et dans les 48 heures, les 1ers résultats de la plupart des analyses usuelles.


Exposé mis à jour en mai 2000, dans les FAQ, à la rubrique Charge virale à VIH : Q-R 12


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