C.55   3° Conférence internationale sur le Sida,

la pathogénèse du VIH et les traitements


Accueil Positifs => en résumé => index général => Publications de l'association POSITIFS =>

3ème Conférence Internationale sur le Sida (2005)

Plan du site


Rio de Janeiro 24-27 juillet 2005

- Des espoirs pour l’accès aux soins pour les pays en voie de développement

- De nouvelles possibilités de prévention

- Absence d’avancées majeures au niveau des traitements et des vaccins



 
Dans la synthèse de cette Conférence, où deux membres de notre association ont participé activement en présentant deux communications Poster, nous nous focaliserons principalement sur les approches thérapeutiques où «  Positifs » a été pionnier, les traitements intermittents et les traitements alternatifs/complémentaires. Nous rappèlerons cependant les résultats majeurs de cette Conférence qui s’est déroulée dans un pays émergent, le Brésil. Ce pays peut s’enorgueillir, après de dures batailles contre les multinationales soutenues par les gouvernements des pays riches et l’OMC, d’être parvenu à produire à très faible coût (1/10 à 1/100 du prix de vente en occident) la plupart des anti-rétroviraux et rendre l’accès aux soins gratuit. Ainsi sur 465 000 personnes infectées, nécessitant un traitement anti-rétroviral, en Amérique latine, 290 000 sont effectivement traitées, dont 170 000 au Brésil. L’exemple brésilien vaut également pour la prévention : utilisation du préservatif à 65% et programme d’échange de seringues chez les toxicomanes. Cette politique de prévention aurait réduit de moitié sur 10 ans le nombre de nouvelles contaminations.
Préventions

Deux approches complémentaires de la prévention ont été présentées, le préservatif restant la prévention majeure incontournable, à savoir une prévention chirurgicale avec la circoncision, et une prévention par microbicides au niveau de la muqueuse vaginale ou rectale Circoncision Confirmation des résultats d’une étude rétrospective indienne de 2004 qui était restée sans écho mais que le serveur de Positifs avait relayée dès mai 2004, étude qui indiquait une réduction du risque d’un facteur 7 par la pratique de la circoncision ! Un essai interventionnel, ANRS 1265, mené, avec une méthodologie rigoureuse, sur plus de 3 100 jeunes sud-africains randomisés pour la circoncision, montre une réduction du risque de transmission hétérosexuelle de 65%. Même si, bien moins spectaculaire que les résultats de l’étude indienne, cette étude constitue une avancée majeure dans la prévention, qu’il s’agit de mettre en œuvre à grande échelle. Cette information a cette fois été largement diffusée par les média internationaux. Microbicides Différents microbicides ont été expérimentés sur un modèle animal, le chat, où la transmission trans-muqueuse vaginale et rectale du FIV (virus félin de l’immunodéficience) a été suivie en présence et en l’absence de microbicides. Selon les microbicides on observe une protection variant entre 33 et 80%. Il s’agit d’un résultat très important à valider sur l’homme. Traitements intermittents Alors que, d’après une étude australienne, près de la moitié des séropositifs feraient un arrêt thérapeutique d’une durée moyenne de trois mois et qu’une vingtaine de posters sont consacrés à ces interruptions, structurées ou non, on ne peut qu’être surpris du fait qu’aucune place ne leur soit réservée dans les présentations orales. Une étude australienne portant sur 1 059 participants, représentatifs des personnes HIV+ traitées, cerne bien l’importance, les causes et les conséquences d’un arrêt thérapeutique : 47% des patients ont fait un arrêt thérapeutique d’une durée moyenne de 87 jours. Seuls 20% font cet arrêt dans le cadre d’un arrêt thérapeutique structuré, tandis que 59% le décrivent comme une pause thérapeutique. Les raisons invoquées sont le style de vie (49%), des raisons cliniques (58%) ; 33% disent que leur santé reste stable, 20% qu’elle s’améliore, 29% que leur bien-être est stable et 32% qu’il s’améliore. L’impact de la pause sur les marqueurs cliniques est bien moins positif : 65% ont une charge virale qui augmente et 56% ont des CD4 qui diminuent. Quant à l’information du médecin, seuls 67% l’informent avant la pause, 71% pendant, ou après (90%). Ces résultats en demi teinte confirment l’intérêt de la stratégie d’interruption structurées, monitorées par les CD4. Cette étude montre en effet que près de la moitié des patients peuvent interrompre durant 3 mois leur traitement sans voir chuter leurs CD4, pour un mieux être et une forte réduction du coût des traitements. Un petit essai d’amélioration du bien-être des patients et de réduction du coût est présenté dans l’étude « FOTO» sur 30 patients interrompant leur traitement 2 jours (week-end) sur 7, durant 48 semaines. La charge virale est maintenue indétectable et les CD4 restent inchangés. On observe par ailleurs une diminution significative des LDL, les HDL et les triglycérides restant inchangés. Une étude sur une interruption unique de longue durée de 48 patients montre que 34 (71%) des patients sont encore en arrêt à 58 semaines et que 17 ont repris une HAART pour des CD4<200, 6 pour une chute des CD4 et une augmentation de la charge virale au dessus de 100 000 copies, 2 pour une thrombopénie, 1 pour un syndrome grippal aigu, 3 de leur propre chef. Pendant l’interruption, le cholestérol et les triglycérides diminuent. À la reprise du traitement, un seul patient est résistant. Concernant l’apparition de mutations avec l’arrêt thérapeutique, une étude brésilienne portant sur 123 patients traités par anti-rétroviraux, faisant une pause de 6 mois, montre que 22% des patients deviennent résistants à au moins une classe d’antiviraux et que l’apparition de résistances n’est pas liée à la durée d’interruption. Une autre étude sur des enfants sud-africains naïfs, traités par la trithérapie (AZT, 3TC, Acabavir) jusqu'à une charge virale indétectable, puis suivis pendant  une interruption de 6 mois à un an, montre des réponses extrêmement différentes selon les enfants. Ainsi sur 30 enfants, 23 restent avec une charge virale indétectable pendant cette durée, alors que 7 d’entre eux présentent une charge virale détectable à une semaine, puis paradoxalement les CD4 continuent d’augmenter tandis que la charge virale augmente. Une coopération entre les Ministères de la Santé italien et mozambicain s’est intéressée à une interruption pendant la grossesse. L’arrêt après la délivrance, durant 6 mois, montre une augmentation des CD4 et une diminution de la charge virale, et moins de mutations que dans le groupe maintenant le traitement. Cette stratégie, qui présente une meilleure efficacité et un plus faible coût, est à développer. Une étude (AACTG5068) établit le rôle très positif de l’interruption dans le contrôle de la réplication virale. Ainsi, l’effet du vaccin ALVAC+ HAART, suivie ou non de 2 cycles d’interruption, comparé à deux bras ALVAC placebo montre que l’interruption agit comme une auto-immunisation en diminuant le rebond de la charge virale et en augmentant le temps de doublement de la charge virale. Une étude portant sur l’incidence d’une interruption longue (24, 48, et plus de 48 semaines) sur les lipodystrophies montre qu’elle est sans effet. Par contre l’interruption empêche la diminution de la masse osseuse, établissant ainsi que les HAART induisent une perte de masse osseuse.

Enfin, une étude portant sur l’intérêt de l’interruption sur la toxicité, focalisée sur l’ADN mitochondrial, montre une augmentation de l’ADN mitochondrial seulement au-delà de 6 mois d’interruption. Ainsi des arrêts plus courts ne permettent pas de réduire la toxicité.


Antiviraux

De nouveaux antiviraux dans les différentes classes, à des phases plus ou moins avancées, ont été présentés. On reste cependant  consterné que l’AZT, dinosaure le plus toxique des antiviraux, puisse encore être prescrit aujourd’hui, en association avec d’autres molécules (combivir, trizivir), impunément en première ligne dans les pays riches, et donner encore lieu à de nombreuses publications. Signalons, dans la pléthore de présentations orales ou posters consacrés aux antiviraux anciens et nouveaux, le Kalétra en monothérapie et les antagonistes du récepteur CCR5. Pour le Kalétra (Lopinavir/ritonavir) en monothérapie : sur 42 patients suivi durant 48 semaines, on n’a observé que 3 échecs mais sans mutations sur la protéase. De plus ces trois patients répondent à nouveau si l’on rajoute 2 nucléosides. Pour les nouveaux antiviraux, une large place a été consacrée aux inhibiteurs d’entrée et, en particulier, aux antagonistes des CCR5. Le CCR5 est un co-récepteur, ainsi que le CXCR4, (moins fréquemment utilisé par les souches virales) qui, en association avec le CD4, permet, en interagissant avec la gp120 et la gp41 du virus, la pénétration du virus dans la cellule. Contrairement au T20 qui agit sur la structure de la protéine virale gp41, les antagonistes du CCR5 agissent sur un récepteur cellulaire. Différentes molécules (Marivoc ou UK427857, SCH 417690, et 873140) permettent en monothérapie, chez des patients naïfs ou en échec thérapeutique, de diminuer en 10 à 20 jours la charge virale de près de 2 log et d’augmenter les CD4. Il s’agit en conséquence de molécules promises à un grand développement, qui de plus ne rencontreront pas la réticence des patients vu leur mode d’administration par voie orale, contrairement au T20. Concernant les vaccins, peu de présentations (orales ou posters), sans résultats très convaincants sur une percée proche de cette approche. Les tenants de grands essais coûteux et voués à l’échec au départ, et les partisans d’une recherche de base forte en préalable, se sont affrontés. Enfin, dans un autre débat sur l’éradication possible du virus, les différents intervenants sont restés sur leurs positions, et la question n’a pas avancé. Pourtant, un mois après la fin de la Conférence, étaient publié dans Lancet (2005,Aug 13-19 ;366(9485) :549-55;) des résultats allant dans le sens d’une éradication possible, utilisant l’acide valproïque, connu comme anti-épileptique. On ne peut qu’être très surpris que ce résultat, publiés par une équipe peu médiatisée, très probablement connus des intervenants au débat, n’ait pas été mentionné.

 

(retour)


Communications de l'association Positifs acceptées en Poster

TuPe1.4C18 - Borna disease virus (BDV) and HIV-1 infection: molecular homology between BDV envelope and serotonin 2C receptor at the sequence VWQC with a mutation C23S

TuPe1.3C06 - Oncogenic human papillomavirus HPV-18 E2 protein shares a tetrapeptide LQGL with c-ErbB2, and HPV-33 E2 protein is homologous to heregulin (HRG)-alpha in 3 dimensions

WePe16.4B01 - Protective effect of Dengue infection against HIV-1: Dengue virus and HIV-1 Nef homology in the same epitope AWL than lphadefensin and Orientia Tsutsugamuchi

Auteurs :

TRAN M.K.G. (1,4), MAURISSON G. (2,4), RICHERT A. (3,4), CAPRANI A. (3,4).

1 Université Paris-Sud.
2 Centre Médical Europe, 44 rue d'Amsterdam, Paris.
3
CNRS UMR 7057, Paris, France
5 Association Positifs, BP 230 75865 Paris Cedex 18. E-mail : positifs@positifs.org


TuPe1.4C18 - Borna disease virus (BDV) and HIV-1 infection: molecular homology between BDV envelope and serotonin 2C receptor at the sequence VWQC with a mutation C23S

Introduction: BDV is a neurotropic non-segmented, negative-sense, single-stranded RNA virus. BDV has been associated with severe depression with suicide, anorexia nervosa, schizophrenia, obsessional compulsive disorders, obesity and diabetes. In HIV infection, the frequency of BDV is variable: 7.8% in Germany, 13.9% in Europe, 38-48% in Thaïland, 12.5% in Switzerland and 13.4% in France. BDV co-infection may enhance the risk of therapy non compliance and depression with suicide, especially in interferon-alpha treated patients.

Methods: To compare the amino acid sequences of BDV genome with serotonin 2C receptor. Results: There is a common tetrapeptide VWQC between BDV envelope VGVVWQC and serotonin 2C receptor 16-IGLLVWQC-23. The C23S mutation is crucial in neuropsychiatric disorders, implicated in depression, anorexia nervosa, schizophrenia. Fluoxetine normalizes the serotonin 2C receptor abnormal editing. Fluoxetine is precisely efficient in 3 diseases where BDV was found: Depression, anorexia, obsessional compulsive disorder. Conclusions: BDV is a highly encephalitogenic virus infecting a wide range of animals, from horse to bird. Its limbic preference may be explained by an homology between BDV envelope glycoprotein and serotonin 2C receptor at the region of a crucial Cys23Ser mutation. BDV infection is responsive to amantadine (Dietrich D.E., 2000). In cell culture, 2-Fluoro-2-deoxyCytidine is efficient. A vaccine should be developped including this important epitope VWQC.

index
 

TuPe1.3C06 - Oncogenic human papillomavirus HPV-18 E2 protein shares a tetrapeptide LQGL with c-ErbB2, and HPV-33 E2 protein is homologous to heregulin (HRG)-alpha in 3 dimensions

Introduction: Oncogenic human papillomavirus are etiological viruses of uterine cervical and anal cancers in HIV-1 infection: HPV types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 were oncogenic. HPV-33 has been found also in breast cancer in China with a high frequency: 43.8% (14/32 cases)(Yu Y, 2000). HPV-11 E2 is homologous to Epidermal Growth Factor (EGF) (Tran MKG, 6th HIV Infection Conf., Hamburg, 1997, P474).

Objective: To analyze the other HPV serotypes and try to find to what member of the EGF family they belong.

Methods: Amino acid sequences comparison of HPV with HRG-alpha, the ligand of c-ErbB3 and c-ErbB4.

Results: The HRG-alpha sequence 1-SHLVKCKTFCVNGGECFMVKDLSNPSRY-28 44-RC-45 is alignable with HPV-33 E2 protein 52-SHLC-55 68-KAFQVIELQMALETLSKSQY-87 108-KC-109. The HRG-alpha NH2-terminus sequence 1-SHLVK-5 is crucial for the biological activity. The HRG-alpha active site residues (M18, K20, L22, R44) were conserved in the alignment. In 3 dimensions, there is a superimposition between HRG-alpha residues (K20, P25, N24, R44)and HPV-33 E2 residues (K84, L82, T81, K108 respectively).HPV-18 E2 protein 83-LQGL-86 is identical to the c-ErbB2 extracellular region, suggesting that HPV-18 may be a ligand of c-ErbB2. It is also known that HPV-16 E5 protein strongly enhances EGFR and c-ErbB2 activation (Crusins K, 1998).

Conclusions: Oncogenic HPV-33 E2 early protein is homologous to the oncogene HRG-alpha which binds to c-ErbB3 and c-ErbB4. HPV-18 seems to mimick the c-ErbB2 extra-cellular region LQGL. Monoclonal antibodies against EGFR and c-ErbB2 may have indirect efficiency against HPV infection. HPV vaccine should include these E2 epitopes.


index
 

WePe16.4B01 - Protective effect of Dengue infection against HIV-1: Dengue virus and HIV-1 Nef homology in the same epitope AWL than lphadefensin and Orientia Tsutsugamuchi

Introduction: Many infections were surprisingly protective in HIV-1 infected patients: Scrub typhus induced by Orientia Tsutsugamuchi (Watt G, 2000), measles (Moss W.J., 2002), some strains of influenza virus and dengue virus. We analyzed the mechanism of protection and discovered a crossreactivity with HIV-1 Nef (Nef is deleterious) and an homology with alpha-defensin (alpha-defensin is protective) (Tran MKG, 2004). We analyze here the protective effect of dengue virus on HIV-1 infection (Watt G, 2003).

Objective: To determine the protective epitope in dengue virus.

Methods: We compared the amino acid sequences of HIV-1 to dengue virus.

Results: By centering on the motif AWL common to HIV-1 Nef, alpha-defensin, measles virus and Orientia Tsutsugamuchi, we found a sequence in dengue virus containing this motif: alpha-defensin CIAWL RGQY Orientia Tsutsugamuchi RIAWL K EY Measles virus AWLLARQ HIV-1 Nef CAWL RAQ

Dengue virus K AWLVHR QW This common epitope may explain the protective action of 4 different pathogens (Influenza has not been screened) against HIV-1. The HIV-1 protective sequence seems Nef CAWLR/KAQ/E. As negative controls, neither Tick borne encephalitis virus nor Yellow fever could be aligned, because they did not contain AWL, but AWQ and SWI. It is not known whether the nocious enhancing antibodies in dengue infection were directed against alpha-defensin by cross-reactivity, thus neutralizing a natural defense of the young host.

Conclusions: An epitope is found common to dengue virus and HIV-1 Nef explaining the protective effect of dengue virus against HIV-1 infection.

Interestingly, this motif AWL is repeatedly found in many viruses and pathogens which also are all protective against HIV-1; this epitope mimicks alphadefensin, a natural immunity protein. A vaccine based on HIV-1 Nef epitope centered on AWL can be designed with heat shock protein presentation to dendritic cells (Srivastava P).


Haut de page
 

© Copyright association POSITIFS, France, 2005-06.
Page maintained by Christian.

Créée en janvier 2006.