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C.82- Protocole Thérapeutique de « Positifs ».Remplacement des HAART par un traitement peu toxique PDF Imprimer Envoyer
Écrit par Positifs   
Vendredi, 05 Juillet 2013 15:25

C.82- Protocole Thérapeutique de « Positifs ».Remplacement  des HAART par un traitement peu toxique impliquant de nouvelles cibles du virus HIV chez des patients intolérants aux anti-protéases ou résistants aux anti-intégrases ou souhaitant un traitement moins toxique.

Introduction

Bien que l'objectif majeur d'une charge virale nulle ou indétectable soit atteint par un traitement basé sur les anti-protéases et/ou anti-intégrases, témoignant de leur efficacité, ces traitements restent encore imparfaits du fait de leur toxicité et des effets secondaires principaux consécutifs à ces 2 options :

  1. Lipodystrophies, pour les anti-protéases, menaçant le pronostic vital à long terme par l'apparition de complications cardio-vasculaires et augmentant le risque de mortalité de façon significative, ou
  2. inefficacité de l'anti-intégrase,

et obligeant à rechercher s’il existe une autre solution thérapeutique envisageable, sans que celle-ci soit obligatoirement trouvée, s'agissant de malades anciens ayant épuisé toutes les « armes » de l'arsenal thérapeutique des Compagnies Pharmaceutiques.

 

L'absence d'option alternative dans ces 2 impasses thérapeutiques rend particulièrement urgente la découverte de nouveaux traitements efficaces et surtout non toxiques qui puissent prendre le relai en cas d'effets secondaires majeurs (lipodystrophies). L'idéal serait un armamentorium totalement inoffensif, puisque le malade doit suivre un traitement à vie, et qui malgré cela resterait à 100% efficace, c'est-à-dire capable de maintenir une charge virale indétectable : Un traitement idéal.

Objectifs :

 

  1. 1)Présenter une alternative thérapeutique curative pour des patients déjà devenus intolérants aux anti-protéases (lipodystrophies) et/ou résistants aux anti-intégrases.

 

  1. 2)Présenter une alternative thérapeutique préventive pour des patients non encore devenus intolérants aux anti-protéases et/ou anti-intégrases: Offrir une possibilité de traitement efficace et peu toxique à des patients déjà traités avec succès (charge virale indétectable) avec les trithérapies conventionnelles, mais en arrêtant leur traitement suffisamment tôt pour le remplacer par l'alternative présentée ici. L'arrêt doit survenir dès l'obtention d’une charge virale indétectable, avant que l'effet secondaire n'ait eu le temps de se développer (lipodystrophie) : Il s'agit de prévention de l'effet secondaire. Ce remplacement ou « shift » conserve l'efficacité (charge virale nulle), mais empêche l'apparition des effets secondaires : C'est le traitement idéal.

Bases de la proposition du protocole de recherche clinique :

A) Pré-requis biologique

1) Travaux de Bandivdekar sur le récepteur au Mannose et travaux de Tran GMK sur le canal sodique Na+ voltage-dépendant, tous deux co-récepteurs du HIV non ciblés jusqu’ici par les Compagnies Pharmaceutiques.

Le mécanisme d'action au niveau de la biologie moléculaire est le blocage du virus au niveau de l'entrée dans la cellule, en ciblant ces 2 nouveaux récepteurs (différents du CD4, du CCR5 et du CXCR4):

a) Le récepteur au Mannose et

b) Le récepteur qui a pour ligands le gp120, le gp41, Nef et la partie scorpion-like de la protéase (Tran GMK, travail soumis, non encore publié), ce récepteur étant le canal sodique Na+ voltage-dépendant ou récepteur de la toxine longue du venin de scorpion.

Le blocage du canal sodique avait déjà été réalisé avec succès et publié (Fredj et Dietlin, de la société Newpharm) en 1989, cliniquement avec la Tacrine (TétraHydroAminoacridine ou THA), qui agit spécifiquement sur le canal sodique (Schauf et Sattin), mais l'hépatotoxicité de la Tacrine avait empêché l'augmentation des doses jusqu'à l'obtention de la dose optimale (c'est-à-dire au delà de 150 mg/jour), entrainant un effet modeste même s'il est réel et une obligation de bien naviguer entre les écueils de l'hypertransaminémie. Le tout premier essai avec la Tacrine sur une série de quelques malades seulement avait utilisé des doses trop faibles (essai Anglais de Mike Youle) et avait été très rapidement abandonné.

Ce concept du modèle de la toxine du venin de scorpion avait été développé dès 1988-1989 par Tran MKG et aussi simultanément par Werner en Allemagne (publié dans AIDS ; voir l'éditorial de Garry R.F. qui cite, avec mon autorisation, mes alignements). L' European Aids Clinical Society (E.A.C.S.) a d'ailleurs élu comme membre de son Conseil Scientifique, pendant environ 10 ans, Tran GMK pour sa contribution décisive à cette découverte tout-à-fait innnovante, mais plutôt considérée comme un peu « magique » pour l'époque. Il faut dire qu'à l'époque, des Astrologues affirmaient que le Sida était devenu épidémique à la suite du rapprochement de Pluton (planète du scorpion) de la Terre (voir le Quotidien du Médecin). Ils avaient aussi prédit que l'épidémie déclinerait progressivement au fur et à mesure de l'éloignement de Pluton, ce qui … s'est depuis réalisé.

Cette parenthèse astrologique non scientifique fermée, ce sont mes travaux de très pure biologie moléculaire qui ont mis en évidence le mimétisme moléculaire très hautement significatif entre la toxine de scorpion et le VIH-1. Ce n'est pas une démonstration astrologique, basée sur « l'influence » de Pluton sur la Terre.

Qu’une toxine venimeuse soit mimétique moléculaire d’un virus est déjà démontré, dans le cas du virus de la rage et de la neurotoxine de serpent Naja (Lentz, Science) : Il n’y a là rien d’astrologique, c’est de la simple toxinologie totalement scientifique. Toujours en ce qui concerne la rage, nous avons confirmé la présence d’une 2ème neurotoxine de serpent au niveau du résidu Arg 333 (Tran GMK, non publié), expliquant ainsi les 2 formes cliniques de rage.

Confirmation du concept de la toxine de scorpion par le vaccin Thailandais RV144

Ce Vaccin donne une protection finale faible d’environ 30%, mais surtout évidente au début de l’essai (probablement du fait que le VIH-1 n’ait pas encore eu le temps de muter) : Statistiquement, le chiffre de 30% a été remis en question ultérieurement, cependant, il reste que la différence est très significative au début de l’essai, avec une protection nettement supérieure à 30%.

Récemment, donc, on a eu une confirmation inattendue du concept du canal sodique voltage-dépendant et des toxines se fixant sur ce canal, dont la toxine de scorpion : En effet, le premier vaccin anti-Sida au monde ayant eu une efficacité, après plus d'une centaine d'échecs, le récent vaccin Thaïlandais RV144(Rerks-Ngarm S et col., NEJM, 2009) agit - on le sait maintenant - par un mécanisme immunologique ciblant très précisément, et seulement, les boucles V1 et V2 de la gp120 de l'enveloppe du VIH-1 ;

Le corrélat de protection du vaccin est humoral : Anticorps neutralisant les boucles V1 et V2.

 

Or ces 2 boucles hypervariables me sont bien connues, car je les avais étudiées dans le cadre de la toxine du scorpion, au même titre que la boucle V3 (TRAN GMK) : Ce dernier travail n'est pas encore publié, mais V1 et V2 sont aussi des toxines de cône de mer (pour la souche Thaïlandaise du vaccin) et de scorpion (pour la souche MN) (voir la feuille séparée accompagnatrice). Cette découverte avait été faite dès 1994 pour la souche MN, mais sa signification à l'époque était seulement de renforcer le concept de la toxine de scorpion obtenu avec le mimétisme entre V3 et le venin de scorpion d'Androctonus Australis Hector AaH II, que Marc Girard avait parallèlement confirmé sur l'animal en découvrant que les anticorps anti-V3 protégeaient le chimpanzé, quoique de manière type spécifique seulement.

Maintenant, le succès du vaccin Thaïlandais RV144, INDISCUTABLE AU DEBUT, même s'il est modeste voire nul au final, permet d'avancer que la protection conférée a un mécanisme bien clair : La neutralisation des boucles V1 et V2 par des anticorps. On connait donc le type d'immunité : Humoral seul, sans intervention de l'immunité cellulaire, et surtout on connait très précisément les cibles des anticorps : les boucles V1 et V2 de la gp120 de l'enveloppe du VIH-1. Par conséquent, comme ces boucles sont des toxines de cône de mer ou de scorpion, cela veut dire qu'elles se fixent sur le canal sodique voltage-dépendant qui est le récepteur des 2 toxines, à la fois la toxine du cône et la toxine longue de scorpion.

 En clair, pour nous résumer, l'un des « corrélats de protection », si mystérieux et tant recherchés en vain depuis des décennies, dans le cadre du vaccin anti-Sida, est une fixation des anticorps sur les boucles hypervariable V1 et V2 de la gp120, et ces 2 boucles sont des toxines de cône de mer (pour la souche Thaïlandaise du vaccin) et de scorpion (pour la souche MN) se fixant sur le canal sodique. Ce canal est la cible thérapeutique de l’oméga-3.

Donner de l’oméga 3 revient à inhiber les boucles V1, V2 et V3 de la gp120, ainsi que le gp41 du VIH-1.

  1.  2)Travaux sur le Resvératrol de

Zhang HS (activité anti-Tat), de

Heredia A (synergie avec les analogues nucléosidiques) et de

Tran GMK (activité anti-Nef, résultat présenté en Poster au 17e  ISHEID de Marseille C77 sur ce site). Nef agit sur le taux de CD4, sur le ratio CD4/CD8 et comme Nef d'une part représente 85% des ARN messagers d'une cellule infectée par le VIH-1, d'autre part est un « superantigène » (qui amplifie de 10 000 fois l'action du virus), inhiber Nef va donc être crucial pour vaincre le Sida.

L'action anti-Nuclear Factor kappa B (NFkB) du Resvératrol permet de penser qu'il aura une action préventive sur la survenue des cancers, qui constitue une épée de Damoclès sur le long terme des Sidéens ; parmi les autres anti-NF-kB il y a aussi le curcuma, l'Epi Gallo Catéchine-3-Gallate (EGCG) du thé vert. Ce sont donc des molécules anti-cancéreuses, mais aussi simultanément anti-Nef. Leur utilisation est donc d'un bénéfice double pour le malade : Empêcher le VIH-1 d'agir, et en particulier augmenter le taux de lymphocytes CD4 (puisque Nef diminue ce taux) et prévenir la survenue des cancers.

Ce n'est pas une pure spéculation d'un biologiste moléculaire enfermé dans sa Tour d'Ivoire, mais un fait clinique authentifié par des études cliniques publiées dans la littérature internationale : Les molécules anti-NF-kB comme par exemple le thé vert (EGCG) ont été étudiées dans le cancer du poumon des fumeurs en Janvier 2009 sur 700 fumeurs à Coronado (USA): l'EGCG réduit le risque de 15 fois. De même, le thé vert associé aux champignons réduit de 85% le risque de cancer du sein dans une étude de 2009 portant sur 1000 femmes.

Concernant le cancer du poumon, il touche les sidéens comme le reste de la population, et donc l'intérêt de l'EGCG est majeur. Ceci suggère qu'il faudrait étudier la fréquence des cancers comme « end point » chez les sidéens prenant des anti-NF-kB, afin de déterminer s'il y a un effet anti-cancéreux préventif.

 

                                                                                          EN RESUME

 

L'attaque du virus VIH-1 est un tir croisé (comme dans les défenses des fortifications de Vauban): L'agresseur le VIH-1 est soumis à un feu nourri venant de 4 directions différentes ; l'attaque vise simultanément:

la gp120 (par le D-Mannose),

Nef et Tat (par le Resvératrol),

la Réverse Transcriptase (par le 3TC) et

la glycoprotéine d'enveloppe (gp120, gp41) (par l'Oméga-3).

On notera que l’Omegaven est une perfusion I.V. d’oméga-3, utilisée en alimentation lipidique parentérale.

Confirmation clinique

 

1) Outre les travaux anciens de Fredj G et Dietlin en 1989, portant sur l'inhibition    au niveau du canal sodique (par la Tacrine),

2)Résultats obtenus sur l’un d'entre nous (C.A.) avec la polythérapie (3TC, Resvératrol, D-Mannose, Omacor), présentés en Poster au 17e  ISHEID de Marseille(C75 et C75bis sur ce site). Ce traitement à lui tout seul permet le maintien d'une charge virale indétectable pendant 10 mois, sans modification significative des CD4(504+/-15 vs 492+/-30)*, avec une légère augmentation du rapport CD4/CD8(0,61 vs 0,50), une normalisation des T activés(7% vs 15%) et une forte augmentation des Natural Killers (NK)(24% v 8%).

*N.B.Le dernier chiffre de CD4 est très favorable, avec une montée d'environ ~550-600 jusqu'à 700 (Août 2012). Ce « décrochage » ascendant n'était pas encore connu et n'avait pas été publié au moment de la Conférence ISHEID à Marseille.

  L'objectif, au vu de la dynamique ascensionnelle des CD4, serait d'obtenir 300 CD4 de plus, soit 1000 CD4, ou chiffre normal, c'est-à-dire la guérison complète du malade, en améliorant le traitement actuel d'Août 2012 par plusieurs traitements complémentaires ;

Un protocole théoriquement plus puissant inclurait, en plus des 4 autres (3TC+Resvératrol+D-Mannose+Oméga-3) des alicaments inoffensifs faisant partie en quelque sorte de l’alimentation quotidienne.

 4 alicaments sont envisageables :

- Du thé vert (EGCG), anti-NF-kB

- Une épice, le Curcuma (anti-intégrase), qui n’est correctement absorbé qu’associé au poivre noir  (ATTENTION!)

- Phytothérapie traditionnelle africaine : Tisane d’Alternanthera pungens(Djohan YF, 2009, Ann Biol Clin, 67 : 563-8)

- TRIPHALA MIX (contenant l’Arura) tibéto-ayurvédique (TRAN GMK, non publié)

 -Un 5ème nécessite une étude virologique préalable, pour le tester SPECIFIQUEMENT contre le VIH-1: L’extrait

 de pépin de pamplemousse (actif sur 800 pathogènes: Virus, bactéries et champignons).

-Un 6ème candidat est le salicylate de sodium, anti-NF-kB qui inhibe le VIH-1. Un dérivé de 2ème génération a été synthétisé récemment aux USA pour éviter les effets secondaires.

Critères d'inclusion :

 

Patients intolérants aux anti-protéases et/ou non répondeurs aux anti-intégrases.

Patients répondant à un traitement standard avec charge virale indétectable.

 

Absence de la mutation 184 de la reverse transcriptase (mutation de résistance au 3TC)

 

Nombre de participants : 300, en 3 groupes de 100 patients

 

Durée de l'essai : 1 an

 

Traitement des groupes :

 

1er et 2ème groupes : 100 patients intolérants aux anti-protéases (1er groupe) et

100 patients intolérants/RESISTANTS aux anti-intégrases (2ème groupe)

3TC (150 mg 2/jour en 2 prises) +

Resvératrol |Transmax TR de Biotivia (500 mg 2/jour en 2 prises)] +

D-Mannose (3/jour en 3 prises) +

Oméga-3 [Omacor (2g/jour en 2 prises)]

pour les 2 types de patients

 

3ème groupe : Traitement conventionnel avec des médicaments de 1ère ligne ou 2ème ligne jusqu'à l'obtention d'une charge virale indétectable, puis dès celle-ci obtenue, remplacement immédiat par le 3TC+Resvératrol+D-Mannose+Omacor (n=100 patients répondant aux traitements standards avec charge virale indétectable) pour éviter l'apparition d'effets secondaires.

 

Suivi : CD4 et ratio CD4/CD8, charge virale + paramètres sanguins standards à 1 mois, 3 mois, 6 mois, 12 mois

 Lymphocytes T activés et Natural Killers (NK) à 0, 6 mois, 12 mois

 

Evaluation des traitements- résultats attendus pour les 3 groupes:

 

Groupe 1 : Pour les patients répondant aux traitements standards, maintien de l'indétectabilité de la charge virale et maintien ou augmentation des CD4

Groupes 2 et 3 : Pour les patients intolérants aux anti-protéases et/ou anti-intégrase, retour à l'indétectabilité et augmentation des CD4.

Disparition des lipodystrophies pour le groupe 2 (après arrêt des anti-protéases)

Absence, ou diminution de la gravité du cancer, ou du risque de cancer, dans les 3 groupes.

Protocole rédigé conjointement par:

 -       Guy Mong Ky TRAN (European Aids Clinical Society (E.A.C.S.) Scientific Council Member, et Université d'Auvergne, Département de Santé Publique (Pr Laurent GERBAUD) de l'hôpital Hôtel-Dieu de Clermont-Ferrand.

-     Adrien CAPRANI (CNRS, Paris)

Ce protocole a été presenté le 19 Juin 2013 au Groupe"Stratégies Thérapeutiques Antirétrovirales" de l’ANRS à la demande du Professeur Delfraissy, Directeur de l’ANRS après que Positifs lui ai transmis en Juillet 2012  les bases de ce protocole.

Le groupe coordonné par le Professeur Catherine Katlama à jugé que des essais in vitro sur l’activité anti HIV du mannose et de l’oméga 3 manquaient dans le projet pour le mettre en œuvre.

Il est stupéfiant que ces essais complémentaires soient demandés à une association de patients, sans laboratoire de recherche et sans moyens financiers, alors  le groupe Stratégie qui nous a auditionné  comporte des responsables de laboratoires compétents pour réaliser ces essais de coût dérisoire que l’ANRS peut financer dans le cadre de ses missions!

 

 

 

 

 

 

 
Mise à jour le Samedi, 03 Août 2013 10:56
 
C.82PROTOCOLE DE POSITIFS: Remplacement par un traitement peu toxique impliquant de nouvelles cibles PDF Imprimer Envoyer
Écrit par Dr. Adrien Caprani   
Lundi, 01 Juillet 2013 15:15

 

Remplacement par un traitement peu toxique impliquant de nouvelles cibles

du virus HIV chez des patients intolérants aux anti-protéases ou résistants aux

anti-intégrases ou souhaitant un traitement moins toxique

Introduction

Bien que l'objectif majeur d'une charge virale nulle ou indétectable soit atteint par un traitement basé sur les anti-protéases et/ou anti-intégrases, témoignant de leur efficacité, ces traitements restent encore imparfaits du fait de leur toxicité et des effets secondaires principaux consécutifs à ces 2 options :

  1. Lipodystrophies, pour les anti-protéases, menaçant le pronostic vital à long terme par l'apparition de complications cardio-vasculaires et augmentant le risque de mortalité de façon significative, ou
  2. inefficacité de l'anti-intégrase,

et obligeant à rechercher s’il existe une autre solution thérapeutique envisageable, sans que celle-ci soit obligatoirement trouvée, s'agissant de malades anciens ayant épuisé toutes les « armes » de l'arsenal thérapeutique des Compagnies Pharmaceutiques.

 

L'absence d'option alternative dans ces 2 impasses thérapeutiques rend particulièrement urgente la découverte de nouveaux traitements efficaces et surtout non toxiques qui puissent prendre le relai en cas d'effets secondaires majeurs (lipodystrophies). L'idéal serait un armamentorium totalement inoffensif, puisque le malade doit suivre un traitement à vie, et qui malgré cela resterait à 100% efficace, c'est-à-dire capable de maintenir une charge virale indétectable : Un traitement idéal.

Objectifs :

 

  1. Présenter une alternative thérapeutique curative pour des patients déjà devenus intolérants aux anti-protéases (lipodystrophies) et/ou résistants aux anti-intégrases.

 

  1. Présenter une alternative thérapeutique préventive pour des patients non encore devenus intolérants aux anti-protéases et/ou anti-intégrases: Offrir une possibilité de traitement efficace et peu toxique à des patients déjà traités avec succès (charge virale indétectable) avec les trithérapies conventionnelles, mais en arrêtant leur traitement suffisamment tôt pour le remplacer par l'alternative présentée ici. L'arrêt doit survenir dès l'obtention d’une charge virale indétectable, avant que l'effet secondaire n'ait eu le temps de se développer (lipodystrophie) : Il s'agit de prévention de l'effet secondaire. Ce remplacement ou « shift » conserve l'efficacité (charge virale nulle), mais empêche l'apparition des effets secondaires : C'est le traitement idéal.

Bases de la proposition du protocole de recherche clinique :

A) Pré-requis biologique

1) Travaux de Bandivdekar sur le récepteur au Mannose et travaux de Tran GMK sur le canal sodique Na+ voltage-dépendant, tous deux co-récepteurs du HIV non ciblés jusqu’ici par les Compagnies Pharmaceutiques.

Le mécanisme d'action au niveau de la biologie moléculaire est le blocage du virus au niveau de l'entrée dans la cellule, en ciblant ces 2 nouveaux récepteurs (différents du CD4, du CCR5 et du CXCR4):

a) Le récepteur au Mannose et

b) Le récepteur qui a pour ligands le gp120, le gp41, Nef et la partie scorpion-like de la protéase (Tran GMK, travail soumis, non encore publié), ce récepteur étant le canal sodique Na+ voltage-dépendant ou récepteur de la toxine longue du venin de scorpion.

Le blocage du canal sodique avait déjà été réalisé avec succès et publié (Fredj et Dietlin, de la société Newpharm) en 1989, cliniquement avec la Tacrine (TétraHydroAminoacridine ou THA), qui agit spécifiquement sur le canal sodique (Schauf et Sattin), mais l'hépatotoxicité de la Tacrine avait empêché l'augmentation des doses jusqu'à l'obtention de la dose optimale (c'est-à-dire au delà de 150 mg/jour), entrainant un effet modeste même s'il est réel et une obligation de bien naviguer entre les écueils de l'hypertransaminémie. Le tout premier essai avec la Tacrine sur une série de quelques malades seulement avait utilisé des doses trop faibles (essai Anglais de Mike Youle) et avait été très rapidement abandonné.

Ce concept du modèle de la toxine du venin de scorpion avait été développé dès 1988-1989 par Tran MKG et aussi simultanément par Werner en Allemagne (publié dans AIDS ; voir l'éditorial de Garry R.F. qui cite, avec mon autorisation, mes alignements). L' European Aids Clinical Society (E.A.C.S.) a d'ailleurs élu comme membre de son Conseil Scientifique, pendant environ 10 ans, Tran GMK pour sa contribution décisive à cette découverte tout-à-fait innnovante, mais plutôt considérée comme un peu « magique » pour l'époque. Il faut dire qu'à l'époque, des Astrologues affirmaient que le Sida était devenu épidémique à la suite du rapprochement de Pluton (planète du scorpion) de la Terre (voir le Quotidien du Médecin). Ils avaient aussi prédit que l'épidémie déclinerait progressivement au fur et à mesure de l'éloignement de Pluton, ce qui … s'est depuis réalisé.

Cette parenthèse astrologique non scientifique fermée, ce sont mes travaux de très pure biologie moléculaire qui ont mis en évidence le mimétisme moléculaire très hautement significatif entre la toxine de scorpion et le VIH-1. Ce n'est pas une démonstration astrologique, basée sur « l'influence » de Pluton sur la Terre.

Qu’une toxine venimeuse soit mimétique moléculaire d’un virus est déjà démontré, dans le cas du virus de la rage et de la neurotoxine de serpent Naja (Lentz, Science) : Il n’y a là rien d’astrologique, c’est de la simple toxinologie totalement scientifique. Toujours en ce qui concerne la rage, nous avons confirmé la présence d’une 2ème neurotoxine de serpent au niveau du résidu Arg 333 (Tran GMK, non publié), expliquant ainsi les 2 formes cliniques de rage.

 

 

Confirmation du concept de la toxine de scorpion par le vaccin Thailandais RV144

 

Ce Vaccin donne une protection finale faible d’environ 30%, mais surtout évidente au début de l’essai (probablement du fait que le VIH-1 n’ait pas encore eu le temps de muter) : Statistiquement, le chiffre de 30% a été remis en question ultérieurement, cependant, il reste que la différence est très significative au début de l’essai, avec une protection nettement supérieure à 30%.

 

Récemment, donc, on a eu une confirmation inattendue du concept du canal sodique voltage-dépendant et des toxines se fixant sur ce canal, dont la toxine de scorpion : En effet, le premier vaccin anti-Sida au monde ayant eu une efficacité, après plus d'une centaine d'échecs, le récent vaccin Thaïlandais RV144 (Rerks-Ngarm S et col., NEJM, 2009) agit - on le sait maintenant - par un mécanisme immunologique ciblant très précisément, et seulement, les boucles V1 et V2 de la gp120 de l'enveloppe du VIH-1 ;

 

Le corrélat de protection du vaccin est humoral : Anticorps neutralisant les boucles V1 et V2.

 

Or ces 2 boucles hypervariables me sont bien connues, car je les avais étudiées dans le cadre de la toxine du scorpion, au même titre que la boucle V3 (TRAN GMK) : Ce dernier travail n'est pas encore publié, mais V1 et V2 sont aussi des toxines de cône de mer (pour la souche Thaïlandaise du vaccin) et de scorpion (pour la souche MN) (voir la feuille séparée accompagnatrice). Cette découverte avait été faite dès 1994 pour la souche MN, mais sa signification à l'époque était seulement de renforcer le concept de la toxine de scorpion obtenu avec le mimétisme entre V3 et le venin de scorpion d'Androctonus Australis Hector AaH II, que Marc Girard avait parallèlement confirmé sur l'animal en découvrant que les anticorps anti-V3 protégeaient le chimpanzé, quoique de manière type spécifique seulement.

Maintenant, le succès du vaccin Thaïlandais RV144, INDISCUTABLE AU DEBUT, même s'il est modeste voire nul au final, permet d'avancer que la protection conférée a un mécanisme bien clair : La neutralisation des boucles V1 et V2 par des anticorps. On connait donc le type d'immunité : Humoral seul, sans intervention de l'immunité cellulaire, et surtout on connait très précisément les cibles des anticorps : les boucles V1 et V2 de la gp120 de l'enveloppe du VIH-1. Par conséquent, comme ces boucles sont des toxines de cône de mer ou de scorpion, cela veut dire qu'elles se fixent sur le canal sodique voltage-dépendant qui est le récepteur des 2 toxines, à la fois la toxine du cône et la toxine longue de scorpion.

 

En clair, pour nous résumer, l'un des « corrélats de protection », si mystérieux et tant recherchés en vain depuis des décennies, dans le cadre du vaccin anti-Sida, est une fixation des anticorps sur les boucles hypervariable V1 et V2 de la gp120, et ces 2 boucles sont des toxines de cône de mer (pour la souche Thaïlandaise du vaccin) et de scorpion (pour la souche MN) se fixant sur le canal sodique. Ce canal est la cible thérapeutique de l’oméga-3.

 

Donner de l’oméga 3 revient à inhiber les boucles V1, V2 et V3 de la gp120, ainsi que le gp41 du VIH-1.

 

  1. Travaux sur le Resvératrol de

Zhang HS (activité anti-Tat), de

Heredia A (synergie avec les analogues nucléosidiques) et de

Tran GMK (activité anti-Nef, résultat présenté en Poster au 17e  ISHEID de Marseille). Nef agit sur le taux de CD4, sur le ratio CD4/CD8 et comme Nef d'une part représente 85% des ARN messagers d'une cellule infectée par le VIH-1, d'autre part est un « superantigène » (qui amplifie de 10 000 fois l'action du virus), inhiber Nef va donc être crucial pour vaincre le Sida.

L'action anti-Nuclear Factor kappa B (NFkB) du Resvératrol permet de penser qu'il aura une action préventive sur la survenue des cancers, qui constitue une épée de Damoclès sur le long terme des Sidéens ; parmi les autres anti-NF-kB il y a aussi le curcuma, l'Epi Gallo Catéchine-3-Gallate (EGCG) du thé vert. Ce sont donc des molécules anti-cancéreuses, mais aussi simultanément anti-Nef. Leur utilisation est donc d'un bénéfice double pour le malade : Empêcher le VIH-1 d'agir, et en particulier augmenter le taux de lymphocytes CD4 (puisque Nef diminue ce taux) et prévenir la survenue des cancers.

Ce n'est pas une pure spéculation d'un biologiste moléculaire enfermé dans sa Tour d'Ivoire, mais un fait clinique authentifié par des études cliniques publiées dans la littérature internationale : Les molécules anti-NF-kB comme par exemple le thé vert (EGCG) ont été étudiées dans le cancer du poumon des fumeurs en Janvier 2009 sur 700 fumeurs à Coronado (USA): l'EGCG réduit le risque de 15 fois. De même, le thé vert associé aux champignons réduit de 85% le risque de cancer du sein dans une étude de 2009 portant sur 1000 femmes.

Concernant le cancer du poumon, il touche les sidéens comme le reste de la population, et donc l'intérêt de l'EGCG est majeur. Ceci suggère qu'il faudrait étudier la fréquence des cancers comme « end point » chez les sidéens prenant des anti-NF-kB, afin de déterminer s'il y a un effet anti-cancéreux préventif.

 

 

EN RESUME

 

L'attaque du virus VIH-1 est un tir croisé (comme dans les défenses des fortifications de Vauban): L'agresseur le VIH-1 est soumis à un feu nourri venant de 4 directions différentes ; l'attaque vise simultanément:

la gp120 (par le D-Mannose),

Nef et Tat (par le Resvératrol),

la Réverse Transcriptase (par le 3TC) et

la glycoprotéine d'enveloppe (gp120, gp41) (par l'Oméga-3).

On notera que l’Omegaven est une perfusion I.V. d’oméga-3, utilisée en alimentation lipidique parentérale.

Bases de la proposition du protocole de recherche clinique :

A) Pré-requis biologique

1) Travaux de Bandivdekar sur le récepteur au Mannose et travaux de Tran GMK sur le canal sodique Na+ voltage-dépendant, tous deux co-récepteurs du HIV non ciblés jusqu’ici par les Compagnies Pharmaceutiques.

Le mécanisme d'action au niveau de la biologie moléculaire est le blocage du virus au niveau de l'entrée dans la cellule, en ciblant ces 2 nouveaux récepteurs (différents du CD4, du CCR5 et du CXCR4):

a) Le récepteur au Mannose et

b) Le récepteur qui a pour ligands le gp120, le gp41, Nef et la partie scorpion-like de la protéase (Tran GMK, travail soumis, non encore publié), ce récepteur étant le canal sodique Na+ voltage-dépendant ou récepteur de la toxine longue du venin de scorpion.

Le blocage du canal sodique avait déjà été réalisé avec succès et publié (Fredj et Dietlin, de la société Newpharm) en 1989, cliniquement avec la Tacrine (TétraHydroAminoacridine ou THA), qui agit spécifiquement sur le canal sodique (Schauf et Sattin), mais l'hépatotoxicité de la Tacrine avait empêché l'augmentation des doses jusqu'à l'obtention de la dose optimale (c'est-à-dire au delà de 150 mg/jour), entrainant un effet modeste même s'il est réel et une obligation de bien naviguer entre les écueils de l'hypertransaminémie. Le tout premier essai avec la Tacrine sur une série de quelques malades seulement avait utilisé des doses trop faibles (essai Anglais de Mike Youle) et avait été très rapidement abandonné.

Ce concept du modèle de la toxine du venin de scorpion avait été développé dès 1988-1989 par Tran MKG et aussi simultanément par Werner en Allemagne (publié dans AIDS ; voir l'éditorial de Garry R.F. qui cite, avec mon autorisation, mes alignements). L' European Aids Clinical Society (E.A.C.S.) a d'ailleurs élu comme membre de son Conseil Scientifique, pendant environ 10 ans, Tran GMK pour sa contribution décisive à cette découverte tout-à-fait innnovante, mais plutôt considérée comme un peu « magique » pour l'époque. Il faut dire qu'à l'époque, des Astrologues affirmaient que le Sida était devenu épidémique à la suite du rapprochement de Pluton (planète du scorpion) de la Terre (voir le Quotidien du Médecin). Ils avaient aussi prédit que l'épidémie déclinerait progressivement au fur et à mesure de l'éloignement de Pluton, ce qui … s'est depuis réalisé.

Cette parenthèse astrologique non scientifique fermée, ce sont mes travaux de très pure biologie moléculaire qui ont mis en évidence le mimétisme moléculaire très hautement significatif entre la toxine de scorpion et le VIH-1. Ce n'est pas une démonstration astrologique, basée sur « l'influence » de Pluton sur la Terre.

Qu’une toxine venimeuse soit mimétique moléculaire d’un virus est déjà démontré, dans le cas du virus de la rage et de la neurotoxine de serpent Naja (Lentz, Science) : Il n’y a là rien d’astrologique, c’est de la simple toxinologie totalement scientifique. Toujours en ce qui concerne la rage, nous avons confirmé la présence d’une 2ème neurotoxine de serpent au niveau du résidu Arg 333 (Tran GMK, non publié), expliquant ainsi les 2 formes cliniques de rage.

 

 

Confirmation du concept de la toxine de scorpion par le vaccin Thailandais RV144

 

Ce Vaccin donne une protection finale faible d’environ 30%, mais surtout évidente au début de l’essai (probablement du fait que le VIH-1 n’ait pas encore eu le temps de muter) : Statistiquement, le chiffre de 30% a été remis en question ultérieurement, cependant, il reste que la différence est très significative au début de l’essai, avec une protection nettement supérieure à 30%.

 

Récemment, donc, on a eu une confirmation inattendue du concept du canal sodique voltage-dépendant et des toxines se fixant sur ce canal, dont la toxine de scorpion : En effet, le premier vaccin anti-Sida au monde ayant eu une efficacité, après plus d'une centaine d'échecs, le récent vaccin Thaïlandais RV144 (Rerks-Ngarm S et col., NEJM, 2009) agit - on le sait maintenant - par un mécanisme immunologique ciblant très précisément, et seulement, les boucles V1 et V2 de la gp120 de l'enveloppe du VIH-1 ;

 

Le corrélat de protection du vaccin est humoral : Anticorps neutralisant les boucles V1 et V2.

 

Or ces 2 boucles hypervariables me sont bien connues, car je les avais étudiées dans le cadre de la toxine du scorpion, au même titre que la boucle V3 (TRAN GMK) : Ce dernier travail n'est pas encore publié, mais V1 et V2 sont aussi des toxines de cône de mer (pour la souche Thaïlandaise du vaccin) et de scorpion (pour la souche MN) (voir la feuille séparée accompagnatrice). Cette découverte avait été faite dès 1994 pour la souche MN, mais sa signification à l'époque était seulement de renforcer le concept de la toxine de scorpion obtenu avec le mimétisme entre V3 et le venin de scorpion d'Androctonus Australis Hector AaH II, que Marc Girard avait parallèlement confirmé sur l'animal en découvrant que les anticorps anti-V3 protégeaient le chimpanzé, quoique de manière type spécifique seulement.

Maintenant, le succès du vaccin Thaïlandais RV144, INDISCUTABLE AU DEBUT, même s'il est modeste voire nul au final, permet d'avancer que la protection conférée a un mécanisme bien clair : La neutralisation des boucles V1 et V2 par des anticorps. On connait donc le type d'immunité : Humoral seul, sans intervention de l'immunité cellulaire, et surtout on connait très précisément les cibles des anticorps : les boucles V1 et V2 de la gp120 de l'enveloppe du VIH-1. Par conséquent, comme ces boucles sont des toxines de cône de mer ou de scorpion, cela veut dire qu'elles se fixent sur le canal sodique voltage-dépendant qui est le récepteur des 2 toxines, à la fois la toxine du cône et la toxine longue de scorpion.

 

En clair, pour nous résumer, l'un des « corrélats de protection », si mystérieux et tant recherchés en vain depuis des décennies, dans le cadre du vaccin anti-Sida, est une fixation des anticorps sur les boucles hypervariable V1 et V2 de la gp120, et ces 2 boucles sont des toxines de cône de mer (pour la souche Thaïlandaise du vaccin) et de scorpion (pour la souche MN) se fixant sur le canal sodique. Ce canal est la cible thérapeutique de l’oméga-3.

 

Donner de l’oméga 3 revient à inhiber les boucles V1, V2 et V3 de la gp120, ainsi que le gp41 du VIH-1.

 

  1. Travaux sur le Resvératrol de

Zhang HS (activité anti-Tat), de

Heredia A (synergie avec les analogues nucléosidiques) et de

Tran GMK (activité anti-Nef, résultat présenté en Poster au 17e  ISHEID de Marseille). Nef agit sur le taux de CD4, sur le ratio CD4/CD8 et comme Nef d'une part représente 85% des ARN messagers d'une cellule infectée par le VIH-1, d'autre part est un « superantigène » (qui amplifie de 10 000 fois l'action du virus), inhiber Nef va donc être crucial pour vaincre le Sida.

L'action anti-Nuclear Factor kappa B (NFkB) du Resvératrol permet de penser qu'il aura une action préventive sur la survenue des cancers, qui constitue une épée de Damoclès sur le long terme des Sidéens ; parmi les autres anti-NF-kB il y a aussi le curcuma, l'Epi Gallo Catéchine-3-Gallate (EGCG) du thé vert. Ce sont donc des molécules anti-cancéreuses, mais aussi simultanément anti-Nef. Leur utilisation est donc d'un bénéfice double pour le malade : Empêcher le VIH-1 d'agir, et en particulier augmenter le taux de lymphocytes CD4 (puisque Nef diminue ce taux) et prévenir la survenue des cancers.

Ce n'est pas une pure spéculation d'un biologiste moléculaire enfermé dans sa Tour d'Ivoire, mais un fait clinique authentifié par des études cliniques publiées dans la littérature internationale : Les molécules anti-NF-kB comme par exemple le thé vert (EGCG) ont été étudiées dans le cancer du poumon des fumeurs en Janvier 2009 sur 700 fumeurs à Coronado (USA): l'EGCG réduit le risque de 15 fois. De même, le thé vert associé aux champignons réduit de 85% le risque de cancer du sein dans une étude de 2009 portant sur 1000 femmes.

Concernant le cancer du poumon, il touche les sidéens comme le reste de la population, et donc l'intérêt de l'EGCG est majeur. Ceci suggère qu'il faudrait étudier la fréquence des cancers comme « end point » chez les sidéens prenant des anti-NF-kB, afin de déterminer s'il y a un effet anti-cancéreux préventif.

 

 

EN RESUME

 

L'attaque du virus VIH-1 est un tir croisé (comme dans les défenses des fortifications de Vauban): L'agresseur le VIH-1 est soumis à un feu nourri venant de 4 directions différentes ; l'attaque vise simultanément:

la gp120 (par le D-Mannose),

Nef et Tat (par le Resvératrol),

la Réverse Transcriptase (par le 3TC) et

la glycoprotéine d'enveloppe (gp120, gp41) (par l'Oméga-3).

On notera que l’Omegaven est une perfusion I.V. d’oméga-3, utilisée en alimentation lipidique parentérale.

Confirmation clinique

1) Outre les travaux anciens de Fredj G et Dietlin en 1989, portant sur l'inhibition au niveau du canal sodique (par la Tacrine),

 

  1. Résultats obtenus sur l’un d'entre nous (C.A.) avec la polythérapie (3TC, Resvératrol, D-Mannose, Omacor), présentés en Poster au 17e  ISHEID de Marseille. Ce traitement à lui tout seul permet le maintien d'une charge virale indétectable pendant 10 mois, sans modification significative des CD4*, avec une légère augmentation du rapport CD4/CD8, une normalisation des T activés et une forte augmentation des Natural Killers (NK).

*N.B.Le dernier chiffre de CD4 est très favorable, avec une montée d'environ ~550-600 jusqu'à 700 (Août 2012). Ce « décrochage » ascendant n'était pas encore connu et n'avait pas été publié au moment de la Conférence ISHEID à Marseille.

 

 

 

 

 

  1. L'objectif, au vu de la dynamique ascensionnelle des CD4, serait d'obtenir 300 CD4 de plus, soit 1000 CD4, ou chiffre normal, c'est-à-dire la guérison complète du malade, en améliorant le traitement actuel d'Août 2012 par plusieurs traitements complémentaires ;

Un protocole théoriquement plus puissant inclurait, en plus des 4 autres (3TC+Resvératrol+D-Mannose+Oméga-3) des alicaments inoffensifs faisant partie en quelque sorte de l’alimentation quotidienne.

 

  1. 4 alicaments sont envisageables :

- Du thé vert (EGCG), anti-NF-kB

- Une épice, le Curcuma (anti-intégrase), qui n’est correctement absorbé qu’associé au poivre noir  (ATTENTION!)

- Phytothérapie traditionnelle africaine : Tisane d’Alternanthera pungens(Djohan YF, 2009, Ann Biol Clin, 67 : 563-8)

- TRIPHALA MIX (contenant l’Arura) tibéto-ayurvédique (TRAN GMK, non publié)

 

 

-Un 5ème nécessite une étude virologique préalable, pour le tester SPECIFIQUEMENT contre le VIH-1: L’huile essentielle de pépin de pamplemousse (actif sur 800 pathogènes: Virus, bactéries et champignons).

-Un 6ème candidat est le salicylate de sodium, anti-NF-kB qui inhibe le VIH-1. Un dérivé de 2ème génération a été synthétisé récemment aux USA pour éviter les effets secondaires.

 

 

 

 

CritEres d'inclusion :

 

Patients intolérants aux anti-protéases et/ou non répondeurs aux anti-intégrases.

Patients répondant à un traitement standard avec charge virale indétectable.

 

Absence de la mutation 184 de la reverse transcriptase (mutation de résistance au 3TC)

 

Nombre de participants : 300, en 3 groupes de 100 patients

 

Durée de l'essai : 1 an

 

Traitement des groupes :

 

 

 

1er et 2ème groupes :

3TC (150 mg 2/jour en 2 prises) +

Resvératrol |Transmax TR de Biotivia (500 mg 2/jour en 2 prises)] +

D-Mannose (3/jour en 3 prises) +

Oméga-3 [Omacor (2g/jour en 2 prises)]

pour les 2 types de patients

100 patients intolérants aux anti-protéases (1er groupe) et

100 patients intolérants/RESISTANTS aux anti-intégrases (2ème groupe)

 

3ème groupe : Traitement conventionnel avec des médicaments de 1ère ligne ou 2ème ligne jusqu'à l'obtention d'une charge virale indétectable, puis dès celle-ci obtenue, remplacement immédiat par le 3TC+Resvératrol+D-Mannose+Omacor (n=100 patients répondant aux traitements standards avec charge virale indétectable) pour éviter l'apparition d'effets secondaires.

 

Suivi : CD4 et ratio CD4/CD8, charge virale + paramètres sanguins standards à 1 mois, 3 mois, 6 mois, 12 mois

 

Lymphocytes T activés et Natural Killers (NK) à 0, 6 mois, 12 mois

 

Evaluation des traitements- résultats attendus pour les 3 groupes:

 

Groupe 1 : Pour les patients répondant aux traitements standards, maintien de l'indétectabilité de la charge virale et maintien ou augmentation des CD4

Groupes 2 et 3 : Pour les patients intolérants aux anti-protéases et/ou anti-intégrase, retour à l'indétectabilité et augmentation des CD4.

Disparition des lipodystrophies pour le groupe 2 (après arrêt des anti-protéases)

Absence, ou diminution de la gravité du cancer, ou du risque de cancer, dans les 3 groupes.

 

 

 

Protocole rédigé conjointement par:

 

-       Guy Mong Ky TRAN (European Aids Clinical Society (E.A.C.S.) Scientific Council Member, et Université d'Auvergne, Département de Santé Publique (Pr Laurent GERBAUD) de l'hôpital Hôtel-Dieu de Clermont-Ferrand.

-       Adrien CAPRANI (CNRS, Paris)

 

 

 

 

 

 

 


 

 

 

 
 
C.79-Hepatitis C virus and type 2 diabetes: Molecular homology between HCV E2 envelope and glucagon PDF Imprimer Envoyer
Écrit par GMK Tran   
Vendredi, 12 Avril 2013 16:48

C.79-Hepatitis C virus and type 2 diabetes: Molecular homology between HCV E2 envelope and glucagon

Poster39 presented at the Viral Hepatitis Conference, March 25-26 2013, New York Academy of Science, New York, USA

TRAN GMK

31 avenue du bois, 92290Chatenay Malabry, France

Association « Positifs » BP 230,75865 Paris Cedex 18

 

                                                                                                 Background

 

200 millions people were infected with HCV in the world. Prevalence of type 2 diabetes in chronic HCV ranges 24-50%, a frequency 5 times greater than the rest of hepatic cirrhosis. Prevalence of hepatitis C among diabetes is 5 to 12%, versus 0.1 to 2% in the general population (Mehta SH, 2001). A direct involvement of HCV core has been hypothetized inducing a high level of Tumor Necrosis Factor-alpha and suppression of tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 (Shintani Y, 2004).

 

We analyse the mechanism of action of HCV in diabetes/insulino-resistence production.

 

                                                                                                   Methods

 

Basic Local Alignment Search Tool Protein (BLASTP) comparison between human glucagon and HCV proteins [followed by visual examination of 2073 HCV (genotypes 1, 2, 3, 4, 5 and 6) E2 envelopes from the European database  of Pr Gilbert Deleage (Lyon) (euhcvdb.ibcp.fr)], and analysis of glucagon structure-function relationship and three-dimensional (3D) structure (Koth CM, 2012).

 

                                                                                                      Results

 

We found a homology between human glucagon, especially miniglucagon (19-29),

and HCV E2 protein chimera; the glucagon motif  H……………RR..DFVQ   W LM

was conserved in HCV E2 motif                                 H… … …….RR..DF .QGW.PI,

including the complete receptor binding motif located at the COOH-terminus and containing the residues D15, A19, F22, W25, L26, M27, T29 (M27 replaced by I; and linearly D15 is missing, A19 replaced by V):

Receptor binding residues    * * * * * * *

Numbering                             15      19   22     25262729

Glucagon                           15-DSRRAQDFVQ-W-LMNT-29

HCV E2  chimera               459-CRRVE DFVQGWGL I N-473

HCV E2 variant                                                                      T-474

17-RR-18 is a protease cleavage site.

The 2 gaps for glycines G (=Gly) are also encountered in a phylogenetically related glucagon in insects, the Adipokinetic Hormone pQVNFTPGWGTG (Gade G, 1997; Tran GMK, 2011), an 11 residues long peptide, which possesses the GWG motif of HCV E2.

Adipokinetic Hormone              pQVNFTPGWGT                                 (pQ = pyroGlu)

HCV 2b E2                                    E-  DFRI GWGT

Mini-glucagon (19-29) AQDFVQWLMNT  is 1000 fold more powerful than glucagon itself (Dalle S, 2002). It is a very potent (ID50 close to 0.1 pmol/l) inhibitor of insulin release from beta-cell.

The glucagon (1-21) and des-(22-26) glucagon have potencies of <0.0001% and 0.0006% respectively (Frandsen EK, 1985, 1981) pointing to the crucial role of the short 22-FVQWLMNT-29 COOH-terminus.

 

In fact, the 3D structure of mini-glucagon is an alpha-helix, so in the space glucagon A19 is near F22, and if we consider this spatial glucagon helical A19-F22 proximity, HCV E2 contains an Alanine A464 near F465, matching with the glucagon A19 and F22; HCV contains also an aspartic D461 matching with the glucagon D15:

Spatial 3D structure superimposition

Glucagon numbering             15      19     22

Glucagon                                   DSRRAQDF

HCV E2                                       D I K A       F

HCV E2 numbering                   461 464465

 

   Hebergeur d'image                   

HCV genotype classification is based on 5' untranslated region, core, E1, non structural 5B (ns5B). This classification is not based on E2, where is located the glucagon-like sequence.

Among the 2073 HCV sequences studied, the most homologous HCV E2 to glucagon are some HCV E2 genotype 1b; this is accordance with the results of Knobler H (2000) and Rudoni S (1999) who found an increase of HCV genotype 1b in diabetics. However as glucagon-like E2 is not strictly linked to genotypes, the result of Mason AL (1999), who found an increase of HCV genotype 2a, may be also valid. For example, some genotypes 2a has the sequence EDFRIGWGTLQ which is glucagon-like. Moucari R (2008) in France found an association between insulino-resistance and genotype 4: This agrees rather well with the sequence of genotype 4 EDFPQGWGPLT which contains a proline P 471, instead of Leucine L 471,  corresponding to L 26 in glucagon; genotype is also glucagon-like, but to a lesser degree than genotype 1b, thus there is not diabetes, but only insulin-resistance.

Genotype 3 has not been associated with diabetes, but with steatosis (Neuschwander–Tetri BA, 2008). Genotype 3 has a serine S 471 instead of Leucine L 471 and also an aromatic (F, Y) or big (H) residue before F 465, that could induce steric hindrance effect. So genotype 3 does not look like a functional glucagon.

 

                                                                                               Conclusions

 

The link between HCV and diabetes is explained by a molecular homology between HCV E2 envelope  (mainly of genotype 1b, to a lesser extent genotype 2a and 4), and human glucagon, especially miniglucagon (19-29), which impairs insulin secretion and induces diabetes. In the case of anti-protease side effect (severe anemia) or resistance to interferon-α ribavirine, treatment of HCV by

high doses of intravenous silymarin from Milk Thistle (silybum marianum), (Ferenci P, 2008; Biermer M, 1999), or

oral silybin-phosphatidylcholine [(Siliphos)(Indena Laboratory)],

intravenous alpha-lipoic acid (or ALA, or thioctic acid)(Berkson B, 1999, 1979) [Reed L and Gunsalus I  isolated only a few milligrams of ALA from many tons of liver tissue in 1953],

Desmodium Adscendens (Dr Tubery Pierre)(Netlab Pharma) from Cameroon,

can counteract HCV-induced diabetes.

ALA is also efficient in diabetes neuropathy (Golbidi S, 2011; Poh ZX, 2009).

 

 Hebergeur d'image

 


 

                                                                                                  Bibliography

 

Alpha-lipoic acid (or ALA, or thioctic acid) recommanded by Dr Berkson B were intravenous Thioctacid 600T (AstaMedica) and ALA products by Metabolic Maintenance (www.metabolicmaintenance.com) and Bio Tech Pharmacal (www.bio-tech-pharm.com)

Berkson BM.  A conservative triple antioxidant approach to the treatment of hepatitis C. Combination of alpha lipoic acid (thioctic acid), silymarin, and selenium: three case histories. Med Klin (Munich) 1999, 94 suppl 3: 84-9.

Berkson BM. Thioctic acid in treatment of hepatotoxic mushroom (Phalloides) poisoning. N Engl J Med 1979, 300: 371.

Biermer M, Berg T. Rapid suppression of hepatitis C viremia induced by intravenous silibinin plus ribavirin. Gastroenterology 2009, 137: 390-1.

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Desmodium Adscendens (Dr Tubery Pierre)(Netlab Pharma).

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Ferenci P, Scherzer TM, Kerschner H et al. Silibinin is a potent antiviral agent in patients with chronic hepatitis C not responding to pegylated interferon/ribavirin therapy. Gastroenterology 2008, 135: 1561-7.

Frandsen EK, Thim L, Moody AJ, Markussen J. Structure-function relationships in glucagon. Re-evaluation of glucagon-(1-21). J Biol Chem 1985, 260: 7581-4.

Frandsen EK, Grønvald FC, Heding LG et al. Glucagon: structure-function relationships investigated by sequence deletions. Hoppe Seylers Z Physiol Chem 1981, 362: 665-77.

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Knobler H, Schihmanter R, Zifroni A et al. Increased risk of type 2 diabetes in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus infection. Mayo Clin Proc 2000, 75: 355-9.

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                                                                    Update (24.3.13)

 

Whereas there is a consensus on the prevalence of type 2 diabetes among chronic HCV which frequency  (24-50%) is admitted,

on the contrary the HBV diabetes/insulino-resistance link is controversial: It is rare [prevalence of insulino-resistance among HBV is 5% in France (Moucari R, 2008)] or less well documented: We found 3 publications from East Europe (HBV genotype D): Poland [in diabetic children (Korczowski R, 1972)], Czechoslovakia [a study on 788 diabetics (Meluzin F, 1974)], North Moravia (Plesník V, 1976). In South Africa (HBV genotype A), Kew MC (1976) found no association between well controlled Diabetes and HBV.

However, a study in Beirut, Lebanon (a Mediterranean country, genotype D), found that 51% moderately controlled diabetics (versus 25% controls) were HBV+ (p less than 0.001); the controls were themselves hospital personnel, with relatively already high risk HBV exposure (Khuri KG, 1985): Thus, among different HBV geographical genotypes, Mediterranean and East European HBV genotype D seemed more diabetogenic, whereas South African genotype A is not.

Classen JB (1996) found a 60% rise in type 1 diabetes after HBV vaccination. Such a causal link was not accepted in France by Thivolet C (1999) on 28 cases. The general opinion is to vaccinate diabetics, in order to protect them against HBV.

We analyse the mechanism of action of HBV Mediterranean and East European genotype D in diabetes/insulino-resistance production. We propose that diabetes different prevalence may be explained by geographical differences between HBV genotypes.

Methods: Basic Local Alignment Search Tool Protein (BLASTP) comparison between human glucagon and HBV surface antigen HBs. Nucleotidic comparison was assessed by BLASTN (N= Nucleotide).

Results:

Glucagon                                  16-SRRAQDFVQWLM-NT-29

HBV HBs genotype D ayw                   179-FVQWLMGLS-187   (chimera of embl:X77308 and gb AAV90939)

 

Nucleotidic glucagon      tttgtgcagtggttgatg

HBV HBs                            tttgttcagtggttcatg (embl:X77308)

There is 16/18 (88,89%) nucleotide identity.

The glucagon (1-21) and des-(22-26) glucagon have potencies of <0.0001% and 0.0006% respectively (Frandsen EK, 1985, 1981), pointing to the crucial role of 22-FVQWLMNT-29 COOH-terminus.

 

The most homologous to glucagon are HBV HBs genotype D subtype ayw4 (gb AAV90939, Siberia/Estonia), ayw (embl X77308, Cagliari, Italy, chronicity), ayw3 (gb AY859852, Madrid, Spain), adw2 (hepatoma) and HBV Chinese subtype adrq+ (gb FJ787441, Bejing, China, chronicity). The diabetogenic HBV is also associated with more severe pathologies: Hepatic transplantation (gb AF289998, Australia), HIV-1 infection (gb KC113409, Brazil), adefovir chemoresistance (gb EU 027323, France).

It is noteworthy that China has 200 millions of diabetics and is also a high HBV prevalence country, and that Chinese HBV genotype (gb FJ787441, subtype adrq+) is found here to be glucagon-like.

As negative controls, other HBV genotypes or subtypes were not homologous to glucagon. For example, genotype A [South Africa, negative study of Kew C (1976) concerning the diabetes-HBV link] is not glucagon-like: This is coherent with the postulate that only glucagon-like HBV are diabetogenic genotype/subtypes.

Conclusion (preliminary): As for HCV, some HBV HBs, but not all of them, seem also implicated in insulino-resistance/diabetes by a molecular homology with mini-glucagon, which is 1000 fold more powerful than glucagon itself. These diabetogenic HBV seem to be genotypes D and C, and are restricted to some geographical areas in the world: Mediterranean area (genotype D) and China (genotype C). Genotype D is also present in other areas (India, East and West Europe, although less frequently in USA). Further studies are needed to precisely clarify this point: An analysis of the glucagon-like sequence, in addition to genotyping, in each diabetes-associated HBV would be necessary.

HBV major group a is based on the HBs sequence 124-147, and HBV subtyping is based on HBs residues 122 (y/d), 126 and 160 (w/r) (Servant-Delmas A, 2007), so they are not strictly linked to the HBs glucagon-like region 179-187, which is located downstream.

 

 Hebergeur d'image

 

Implications (preliminary): From our molecular homology, we would perhaps predict the absence [or a low level] of association between Diabetes and HBV in some geographical regions, where only non-diabetogenic (= non glucagon-like) are prevalent, [or associated with diabetogenic glucagon-like HBV]:

1°) no association:

South Africa                                                                                          genotype A (non diabetogenic)

Central Africa                                                                                      genotype E (non diabetogenic, non glucagon-like)

2°) low or variable level of association:

South America, Alaska                                                                   genotype F non diabetogenic, with rarely genotype D diabetogenic

USA                                                                                                             association of 4 genotypes: 2 diabetogenic D and C,

2 non diabetogenic A and B

West Europe                                                                                        association of 2 genotypes: diabetogenic D

and non diabetogenic A

This would be an analysis case by case, for the genotype/subtypes.

Most probably, those with a more severe clinical status/prognosis would be infected by diabetogenic glucagon-like HBV genotype/subtypes: Chronicity, hepatoma, transplantation, adefovir resistance, HIV-1 infection.

The second implication concerns possible side effects of HBV vaccine: It may be possible that in some susceptible individuals, the homology with mini-glucagon would promote the occurence of a diabetes in vaccinated people. Our preliminary data (updated 24.3.13) cannot draw any conclusion for the moment and need further investigation (ongoing) on Recombinax vaccine (subtype adw), Genhevac (subtype ayw) and GenerixB vaccines amino acid sequences.

 

Bibliography

Classen JB.  New Z J Med 1996

Frandsen EK, Thim L, Moody AJ, Markussen J. Structure-function relationships in glucagon. Re-evaluation of glucagon-(1-21). J Biol Chem 1985, 260: 7581-4.

Frandsen EK, Grønvald FC, Heding LG et al. Glucagon: structure-function relationships investigated by sequence deletions. Hoppe Seylers Z Physiol Chem 1981, 362: 665-77.

Kew MC, MacKay ME, Mindel A et al. Prevalence of hepatitis B surface antigen and antibody in white and black patients with diabetes mellitus. J Clin Microbiol 1976, 4: 467–9.

Korczowski R. [Australia antigen in diabetic children]. Polish. Wiad Lek 1972, 25: 1229-31.

Khuri KG, Shamma'a MH, Abourizk N. Hepatitis B virus markers in diabetes mellitus. Diabetes Care. 1985,8: 250-3.

Meluzín F, Kubecová F, Spicka J, Slavík V. [Australia antigen (HBAg) in medical personel and diabetic patients (author's transl)]. [Article in Czech] Cas Lek Cesk 1974, 113: 1387-9. Cited by Kew MC (1976).

Moucari R, Asselah T, Cazals-Hatem D et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis. Gastroenterology 2008, 134: 416-23.

Plesník V, Machálek J, Hejná J. [Finding of hepatitis B antigen (HBsAg) in diabetics in the North Moravian region].[Article in Czech]. Vnitr Lek 1976, 22: 786-91.

Servant-Delmas A, Mercier M, Girault A, Laperche S. Impact clinique, thérapeutique et diagnostique de la diversité génétique du virus de l’hépatite B. Virologie 2007, 11 : 297-307.

Thivolet C, Vialettes B, Boitard C, Bringer J. Absence de preuves pour un lien possible entre vaccination contre l'hépatite virale et survenue d'un diabète de type 1. Diabetes et Metabolisme 1999, 25: 441.

 

 

 

 

 

 
Mise à jour le Vendredi, 14 Juin 2013 12:56
 
C.81-Voltage-gated sodium Na+ channel allostery as the basis for the scorpion venom model of AIDS: M PDF Imprimer Envoyer
Écrit par GMK Tran   
Vendredi, 12 Avril 2013 14:26

C.81-Voltage-gated sodium Na+ channel allostery as the basis for the scorpion venom model of AIDS:Molecular homology between between spider toxin and HIV-2, and scorpion toxin and HIV-1 envelope gp41 sequence SWSNKS

Abstract accepté pour EMBO Conference on Allosteric interactions in cell signaling and regulation(Institut Pasteur Paris,May 14-17, 2013 )

G.M.K. Tran

31 avenue du bois 92290 Châtenay-Malabry, France ; Association « Positifs », BP 230, 75865Paris cedex 18, France

Objective : Allosteric differences explain why spider Atrax toxin differs slightly from scorpion Androctonus AaH2, despite the fact they bind to the same Na+ channel receptor site 3 (Little MJ, 1998). We found a molecular mimicry between HIV-1 envelope gp 120 V3 and V2 loops, but nothing between scorpion and HIV-2, which is less virulent than HIV-1.

 Methods : Amino acid and three-dimensional (3D) structure (Pallaghy PK, 1997) comparison between

HIV-2/SIV and the arthropod family, conotoxin and sea anemone toxin, all ligands of the Na+ channel.

 Results : 1°) There is a match between lethal Australian spider Atrax Robustus toxin and HIV-2, but only in 3D, although the structures differed: Spider key residues (4-KR-5/M18/K19/Y22/23-AWY-25/Q27/C31) superimpose on HIV-2 residues (180-KK-181/M172/K173/Y183/186-AWY-188/Q190/C194).

2°) We confirm the scorpion model of HIV-1, by aligning scorpion toxin COOH-terminus with

HIV-1/chimpanzee CPZ.CD90.ANT gp41 sequence SWSNKS, or 3S, a potential therapeutic AIDS vaccine (Vieillard V, 2008).WSNKS is deleted in HIV-2/SIV-AGM (explaining why  African Green Monkey AGM don't get sick):

 scorpion chimera    C...KLAC.CY-SVP-WNPTWS-RSNTCGKK-carboxy-terminus

 HIV-1/SIVchimp     C.. -KLV..CYTSVPDWVPSWSNKSQTCAKN

Conclusions : Na+ channel has many sites, the site 3 binding scorpion and spider toxins, namely respectively HIV-1 and HIV-2 envelope; their different degree of virulence is explained by the different allosteric modifications between scorpion and spider toxins. Another implication is to ameliorate the clinical results obtained with a Na+ channel ligand, omega 3, which is effective and non toxic in AIDS treatment. By combining many ligands
Mise à jour le Vendredi, 14 Juin 2013 12:59
 
C.80-AIDS Vaccine Thai RV 144 Correlate of Protection: Envelope gp120 v2 Loop, Which Induces Protect PDF Imprimer Envoyer
Écrit par GMK Tran   
Vendredi, 12 Avril 2013 14:05

C.80-AIDS Vaccine Thai RV 144 . Correlate of Protection: Envelope gp120 v2 Loop, Which Induces Protective Neutralizing IgG Antibodies, Is A Marine Conus Mu-Conotoxin Binding To The Voltage-Gated Na+ Sodium Channel

Abstract accepté .Présentation orale à : Euro J Virology Lyon (Septembre 2013)

Presenting author :Mr. Guy Mong Ky TRAN
 Retired, Auvergne University, Hospital Hotel Dieu, 63 000 Clermont-Ferrand, France - Public Health Department (Pr Gerbaud L)
31 Avenue du Bois , Chatenay Malabry 92 290, France and Association « Positifs »,BP 230,75865 Paris Cedex18, France

Office phone: (+33) 0175328327; email: Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.

 

Thai RV 144 vaccine efficacy is 31%; protective IgG target the gp120 V1-V2 loops. We analyse the V2 loop (Zolla-Pazner S, 2013) by amino acid (AA) sequences comparison by BLASTP with visual search and three-dimensional (3D) structure (Xue T, 2003; Pallaghy PK, 1997). The 2 Thai vaccine strains V2 loops were screened on toxins binding to the voltage-gated Na + channel (NaCh).

Results

1) 3 mu-conotoxin active site AAs (K13, Q14, K16) (Conus Geographicus, Kinoshitai, Striatus, Betulinus chimera) (Ekberg J, 2008) are found in the Thai V2 loop (V172 crucial):

Thai V2    166-RDKKQ-KVHALFY-R-178
conotoxin   10-RDKKQCKVHALCCGR-24

2) The vaccine MN strain V2 loop mimics the scorpion toxin N-terminus active site (Kharrat R, 1989); its deletion abolishes the toxicity (El Ayeb M, 1986). Interestingly antibodies against N-terminus induce broad cross-reactive protection (Devaux C, 1999). The toxin precursor (Cn II-13, AaH, Bot IX chimera) (Possani LD, 2000) is included.

MN strain   157-CSFQMTGLEDKVKKEYALLYK-178
Scorpion -13-CLFMTGVEAEIKVKKEGYALQYK-10

3) V2/V3 loops of HIV-2/SIV PBJ14 (fatal AIDS) were 3D superimposed on spider atratoxin (Atx)/versustoxin, 2 NaCh ligands. V2 YxxxWYxxDxxC is conserved in HIV-2. V3 is SGLVFH:

Atx  4-KR MK Y AWYNQQ C TGLFKKC-42
HIV-2  KK MK Y AWY QD C SGLVFH

The scorpion venom concept of AIDS (Tran GMK,1989) is confirmed by the homology between the Thai V2 loop and mu-conotoxin, a NaCh ligand. Omega-3, a NaCh modifier, is efficient in AIDS (Caprani A, 2012). AIDS vaccine should target V2/V3, and avoid mitigating IgA (Haynes BF, 2012).

Topics: 1. HIV and Hepatitis pathogenesis and treatment, 2. Adaptive immunity and Vaccines
Mise à jour le Vendredi, 14 Juin 2013 12:59
 
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