F. ASPECTS MÉDICAUX DU SIDA

A. Préambule.

L'objectif des traitements utilisés, ou en cours d'évaluation, dans l'infection à VIH est : soit d'empêcher l'entrée du virus dans les cellules, soit d'agir sur un ou plusieurs éléments du cycle biologique du VIH à l'intérieur de la cellule infectée, soit, enfin, d'agir sur les cofacteurs de l'infection à VIH.

Concernant les traitements en cours d'expérimentation et les traitements en rapport avec les co-facteurs du VIH (traitements dits "complémentaires"), le lecteur pourra trouver des précisions dans les publications de l'association POSITIFS éditées dans notre journal "Sida Tout Va Bien" et dans la partie "C" de notre serveur Internet.

Dans cette partie, nous détaillerons donc surtout les traitements officiellement recommandés, actuellement, et qui sont utilisés dans les multithérapies, notamment depuis la fin de l'année 1995 dans le cadre des trithérapies. Il ne faut pas oublier que la plupart des caractéristiques de ces médicaments ont été établies dans le cadre de monothérapies ou de bithérapies ; ce qui fait que certaines interactions médicamenteuses (dans le cadre d'effets secondaires ou de synergie d'action ou d'antagonisme) sont encore inconnues. De plus, certaines de ces molécules ont été utilisées très précocement (en raison de l'urgence), comparativement aux délais usuels qui aboutissent à la commercialisation de tout nouveau médicament ; et nous manquons de recul pour apprécier complètement leurs effets secondaires.

Concernant les traitements dits "complémentaires", nous souhaitons cependant mentionner deux faits.
Tout d'abord, il faut savoir que, parmi ces traitements, certains semblent n'avoir aucun intérêt, et certains produits naturels sont mêmes dangereux (c'est le cas par exemple du dérivé GLQ 223, ou concombre chinois, qui présente une grande toxicité neurologique ; ou de l'hypericine, inhibiteur de l'assemblage des virions, qui a une structure chimique faite de plusieurs noyaux benzéniques et qui présente, donc, un risque oncogène théorique).
D'autre part, il faut savoir que, parmi ces traitements, certains semblent avoir un intérêt. Malheureusement, des études supplémentaires de ces voies de traitements n'ont toujours pas été réalisées pour diverses raisons.
Toujours est-il que, depuis peu, certains de ces traitements sont enfin considérés avec intérêt par certains spécialistes officiels (c'est le cas des vitamines C et E citées dans le N° 49 de "Traitements Info" de l'association Actions Traitements et dans le N° 25 de septembre 1997 de la revue "Remaides" de l'association Aides). On peut espérer que cela permettra d'explorer un peu plus certaines de ces voies de traitements complémentaires.

Actuellement, il n'existe pas de test unique de référence qui permette d'évaluer in vitro, en laboratoire, l'activité potentielle anti-VIH de tel ou tel médicament. La reverse transcriptase et la protéase sont certainement des mécanismes par lesquels le VIH développe sa virulence ; mais d'une part, ce ne sont pas les seuls et, d'autre part, plusieurs molécules qui inhibent cette enzyme in vitro n'ont pas eu d'effets sensibles lors de leur utilisation in vivo chez l'homme (ce fut le cas par exemple des TIBO). De plus, on pourrait citer des exemples, dans d'autres maladies, où des produits avaient été recalés à l'épreuve du test in vitro et qui, pourtant, se sont révélés efficaces in vivo (par exemple, certains traitements de la tuberculose).

Le but principal du traitement est d'obtenir une diminution nette des infections opportunistes et de la mortalité. L'utilisation de marqueurs biologiques pour évaluer l'effet des médicaments est utile, mais il apparaît que des thérapeutiques prometteuses qui agissent sur l'incidence des infections opportunistes, n'ont parfois aucune traduction sur les marqueurs usuels. La mesure de la charge virale est un progrès important, mais il s'agit d'un test encore insuffisamment sensible et qui ne reflète pas la quantité de virus présente au niveau des réservoirs tissulaires (macrophages) du virus ; en particulier au niveau pulmonaire, et du tissu nerveux. Elle ne permet pas non plus d'explorer l'action des co-facteurs du VIH.
Rappelons, ceci est valable aussi pour les traitements et prophylaxies des affections opportunistes, que les protocoles expérimentaux qui utilisent le double aveugle contre placebo, sont ceux qui, en théorie, permettent de diminuer au mieux la part de hasard dans les résultats obtenus avec un médicament donné. Cependant, il est important de savoir que de nombreux patients refusent de plus en plus ce genre d'évaluation in vivo ; et d'ailleurs, éthiquement, cela n'est pas recevable à des stades avancés de la maladie. C'est une des raisons supplémentaires pour utiliser plusieurs marqueurs biologiques afin d'apprécier les effets des médicaments qui devront donc être testés, au minimum, en les comparant à un groupe non traité et à un groupe traité avec des médicament de référence ; en l'occurrence, maintenant, des trithérapies (il y a quelques années, l'AZT était le seul médicament de référence).
La notion de prescription compassionnelle a, de ce fait, été introduite il y a quelques années. Il s'agit donc d'utiliser un traitement "en ouvert", alors que la démonstration complète de son efficacité est encore en cours d'évaluation. Cela est surtout indiqué dans le cas de molécules peu ou pas toxiques, ou quand les traitements de référence sont devenus inefficaces.

Depuis quelques années, l'approche thérapeutique du VIH s'est orientée vers des associations de médicaments ayant des mécanismes d'action similaires ; ce qui a permis d'augmenter leur efficacité sur une plus longue période, de diminuer le risque d'apparition de résistances à ces traitements ainsi que leur toxicité, en diminuant leur posologie respective.
À ce propos, certains s'inquiètent de la réticence implicite des laboratoires pharmaceutiques à vouloir travailler ensemble : ce qui risque d'être préjudiciable à la recherche, et donc ... aux patients.

(index)

B. Les analogues des nucléosides.

Les analogues des nucléosides, après phosphorysation, agissent en inhibant l'enzyme reverse transcriptase du VIH.

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B.1. AZT.

L'AZT (zidovudine, azidothymidine, Retrovir®, laboratoire Glaxo-Wellcome) est un analogue nucléosidique de la thymidine (remplacement en 3' du groupe hydroxy par un groupe azido).
C'est l'analogue nucléosidique qui a été le premier étudié (et même avant que n'apparaisse l'épidémie de Sida en 1981) et c'est celui qui fut longtemps l'unique traitement officiel de référence.

In vitro, il agit effectivement en inhibant par compétition la reverse transcriptase ; cependant, plusieurs études ont montré, il y a quelques années déjà, que cette action disparaissait après le 12ème jour.

Pharmacocinétique : concentration max. = 1,9 µl/ml (après administration orale de 5 mg/mg-4 h) ; liaison aux protéines dans 34 à 38 % des cas ; demi-vie sérique : 1 heures ; catabolisme hépatique ; excrétion rénale.

Posologie adulte : 500-600 mg/j en deux prises (toutes les 12 heures), 1 ou 2 cp par prise. Enfants de plus de trois mois : 720 mg/m2 ; jusqu'à 6 semaines, 2 mg/m2/6 heures.

Administration : au cours ou en dehors des repas.

Contre-indications : hémoglobine inférieure à 7,5 g/100 ml ; neutrophiles inférieurs à 750/mm³ ; hypersensibilité ; en association avec la ribavirine, chez le nouveau-né en cas de transaminases hépatiques dépassant 5 fois la limite supérieure de la normale, ou hyperbilirubinémie nécessitant un autre traitement que la phytothérapie.
Ne pas utiliser en association avec le D4T.

Précautions d'emploi : antécédents d'anémie ou de neutropénie (nécessite d'adapter la posologie et de renforcer la surveillance) ; insuffisance rénale sévère (augmentation de l'ASC de 100% nécessitant d'adapter la posologie) ; insuffisance hépatique (nécessite de contrôler les concentrations plasmatiques ou de renforcer la surveillance) ; allaitement (déconseillé) ; chez la femme (cf. infra).

Interactions médicamenteuses ; augmentation du risque hématologique ou néphrotoxique : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, doxorubicine, flucytosine, ganciclovir, interféron, pentamidine, pyriméthamine, vinblastine, vincristine ; augmentation de la fréquence des neutropénies : paracétamol ; augmentation ASC de l'AZT : méthadone, probénécide.

Effets secondaires cliniques possibles : fatigue (parfois secondaire à une anémie), douleurs thoraciques ou abdominales, fièvre, nausées (parfois très handicapantes), vomissements, éruptions cutanées, céphalées, insomnies paresthésies, vertiges.
Les atteintes musculaires sont préoccupantes : elles se traduisent par des myalgies ; il peut s'agir d'une véritable atteinte myopathique qui survient plutôt après plusieurs mois de traitement. C'est la raison pour laquelle des médecins ont conseillé de surveiller de temps en temps les enzymes reflétant l'état de souffrance musculaire : CPK (et surtout CPK MM), mais aussi l'aldolase et les LDH. (retour au lien AZT et 3TC clin.)

Effets secondaires biologiques possibles : les plus préoccupants sont ceux d'ordre hématologiques ; anémie (l'augmentation du VGM est un stade précoce qui traduit une macrocytose et qui existe chez presque tous les patients), neutropénie, thrombopénie, aplasie médullaire (qui fait que l'AZT peut avoir parfois une toxicité majeure). Pour limiter cette toxicité hématologique, certains ont conseillé l'utilisation de facteur de croissance hématopoïétiques (érythropoïétine, G-CSF, GM-CSF associé à certaines interleukines ou aux sels de lithium) ; d'autres conseillent les sels de lithium qui seraient efficaces seuls ; la vitamine E (1 g/j) serait aussi efficace que l'érythrpoïétine. Signalons aussi que le dipyridamole, un vieux médicament (Persantine 75®, Cléridium 150®), qui, à forte dose, a une action anti-VIH, réduit fortement in vitro la toxicité de l'AZT.
Un autre effet préoccupant découle de l'anémie : la réduction d'apport d'oxygène au niveau des tissus réduit la respiration cellulaire. Cela expliquerait la toxicité différée au niveau musculaire. Cette souffrance musculaire est décrite parfois avec l'AZT et se traduit souvent par une augmentation des enzymes musculaires (CPK, aldolase, LDH).
Une autre conséquence de cette réduction d'apport d'oxygène pourrait être une prolifération accrue du VIH ; l'accélération de la prolifération du VIH est multipliée, in vitro, de 15 à 30 fois en l'absence d'oxygène (Polonis et coll., 1991). Certains pensent que l'on aurait dû se préoccuper plus de ce risque, et donc se pencher plus sur certains moyens pour limiter cette inhibition de la respiration cellulaire, en agissant sur la microcirculation : sur la vasodilatation (papavérine qui a aussi une action anti-VIH, la vitamine E, le dipyridamole), sur la déformabilité des cellules (la pentoxifylline, qui a une action anti-TNF, la vitamine E) et en limitant l'adhésion des cellules sanguines à la paroi vasculaire (vitamine E et d'autres anti-radicaux libres).
La possibilité d'une toxicité hématologique implique une surveillance systématique de la NFS en début de traitement (tous les 8 ou 15 jours le 1er mois, puis tous les mois).
Autres effets biologiques : acidose lactique. (retour au lien AZT et 3TC bio.)

Risque mutagène : cf. Annexe VII.A.

Risque cancérogène : Des cas de cancers génitaux induits par l'AZT ont été décrits chez la souris et la rate (lettre d'information du laboratoire Wellcome adressée à 700 médecins le 04/12/89). Cet effet n'a pas été décrit chez l'être humain ; mais dans l'état actuel des connaissances, il ne peut pas être exclu, notamment chez la femme : et cela est inquiétant, à moyen et long terme.
Ce risque de cancer génital favorisé par l'AZT, bien qu'encore hypothétique, ne peut être négligé dans la mesure où ce risque est déjà majoré chez les femmes infectées par le VIH : fréquence accrue des papillomavirus génitaux, comparativement à la femme non infectée par le VIH chez laquelle ce virus favorise certains cancers génitaux ; fréquence accrue d'infections dues aux papillomavirus chez les femmes séropositives symptomatiques, comparativement aux asymptomatiques ; fréquence accrue des cancers du col de l'utérus (près de 5 fois plus fréquents, comparativement aux femmes non infectées par le VIH) et plus d'anomalies vulvaires en rapport avec les papillomavirus.
Il est donc recommandé de faire plus fréquemment des frottis cervico-vaginaux chez la femme sous AZT.
Il faut aussi indiquer que, dans certaines études, une fréquence accrue de lymphomes a été constatée sous AZT ; mais les auteurs n'ont pu déterminer si il y avait un lien direct avec la prise d'AZT, ou si l'apparition de ces lymphomes était secondaire à l'état d'immuno-dépression avancée des patients concernés. (retour de lien en précautions d'emploi)

C'est à la suite de ces constatations que certains chercheurs se penchèrent plus sur ce risque (cf. Annexe VII.A.).

Arrêt du traitement : en cas d'hémoglobine inférieure à 7,5 g/100 ml, en cas de neutrophiles inférieurs à 750/mm³ (la posologie sera réduite temporairement de moitié en cas d'hémoglobine inférieure à 10 g/100ml ou de neutrophiles inférieurs à 1 200/mm³ ou de leucocytes <2 000/mm³), en cas d'aplasie médullaire, en cas d'atteinte musculaire.

Résistance du VIH à l'AZT : elle est liée à des mutation des codons 41, 67, 70, 215 ou 219. En monothérapie, elle survient souvent dès le 6ème mois et d'autant plus que les CD4 sont bas et que la réplication virale est élevée.
Cette résistance a été décrite aussi chez des personnes n'ayant jamais reçu d'AZT ; ce qui s'expliquerait par une possibilité de transmission de cette résistance par voie sexuelle à l'occasion d'une contamination ou d'une surcontamination par une souche de VIH ayant acquis une de ces mutations.
Les mutations 215 et 41 sont prédictives d'un risque évolutif.

Éléments sur ses effets cliniques et biologiques en mono ou bi-thérapie : les premières études cliniques ont montré que les patients au stade de SIDA ou présentant des manifestations de stade IV avaient, sous ce traitement (en monothérapie), moins d'affections opportunistes et une moindre mortalité (survie de 2 ans contre 6 mois pour les non traités). L'augmentation des T4 et la diminution de l'ag P24 sont transitoires, cessant à partir du 3ème ou du 6ème mois. D'autres études ont montré que, chez les personnes ayant survécu plus de 12 mois après que fut posé le diagnostic de Sida, le taux de mortalité était plus élevé pour celles qui avaient reçu de l'AZT (Lundgren et coll., JAMA, 271, 1088-92, 1994).
D'autres études préliminaires semblaient indiquer que l'AZT, utilisé pendant un an chez des patients asymptomatiques ou peu symptomatiques, ayant des T4 <500, permettait de diminuer de près de 3 fois le risque d'évolution vers le SIDA, sans avoir cependant d'effet sur la survie. Mais le protocole Concorde a démontré que l'AZT, en monothérapie, n'apportait, chez les patients asymptomatiques, aucun bénéfice en comparaison avec le groupe ayant reçu un placebo (protocole débuté en janvier 1989 et dont les résultats ont été, en partie, rendus publics en avril 1993). D'autres études ont même montré que, chez des patients asymptomatiques (CD4 entre 200 et 500/mm³), le risque d'évolution vers le stade ARC était plus élevé chez ceux recevant de l'AZT (Fischl et coll., Ann Int Med, 112, 727-37, 1990).
Donc, en monothérapie, l'efficacité de l'AZT est limitée (augmentation faible des CD4 et diminution peu importante de la charge virale). En bi-thérapie avec le ddI ou le ddC, l'effet biologique est plus prolongé, l'évolution des symptômes de la maladie est retardée et la mortalité est diminuée, comparativement à l'AZT en monothérapie.

Son utilisation en association avec le 3TC dans le cadre de bithérapie et surtout dans le cadre de trithérapies, a permis d'obtenir des résultats intéressants. Mais les bithérapies (AZT-ddI, AZT-ddC, AZT-3TC) ne doivent plus être utilisées car elles risquent de faire apparaître des résistances qui rendront moins efficaces les trithérapies utilisées ultérieurement. Et compte tenu de sa toxicité, qui peut parfois survenir, et de ses risques mutagènes (cf. Annexe VII.A.), certains considèrent que l'AZT ne devrait plus être utilisé en première intention, notamment dans le cadre des trithérapies.

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B.2. ddC.

Le ddC ou 2', 3' -didéoxycytidine (zalcitabine, Hivid®, laboratoire Hoffman-La Roche) est un analogue nucléosidique de la pyrimidine.

Pharmacocinétique : réduction de 39% de l'absorption et de 14% de l'aire sous la courbe (surface en fonction du temps de la quantité disponible) en cas de prise concomitante d'aliments ; concentration max. : 25,2 ng/ml (après administration orale de 1,5 mg) et 15,5 en présence d'aliments ; liaison aux protéines inférieure à 4% ; demi-vie sérique : 1 à 3 heures ; demi-vie intracellulaire du dérivé actif triphosphorylé : 7 à 10 heures ; excrétion rénale.

Posologie adulte : 2,25 mg/j en trois prises (toutes les 8 heures).

Administration : plus de 2 heures après un repas (absorption légèrement supérieure à jeun) ou aux repas ; 1 cp par prise.

Chez l'insuffisant rénal : en fonction de clairance de la créatinine ; supérieure à 50 ml/mn : 40 mg x 2/j (30 mg x 2/j si moins de 60 kg) ; entre 26 et 50 ml/mn : 20 mg x 2/j (15 mg x 2/j si moins de 60 kg) ; et entre 10 et 25 ml/mn : 20 mg/j (15 mg/j si moins de 60 kg).

Contre-indications : hypersensibilité, administration simultanée de pentamidine en IV.

Précautions d'emploi : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, de cardiomyopathie et d'hépatites, insuffisance hépatique, œnolisme, en cas de CD4 inférieurs à 50/mm³ (risque plus élevé de neuropathie).

Interactions médicamenteuses ; associations à éviter (augmentation du risque de neuropathie périphérique) : chloramphénicol, cisplatine, dapsone, disulfirame, ethionamide, gluthétimide, hydralazine, iodoquinal, isoniazide, métronidazole, nitrofurantoïne, or, phénytoïne, ribavirine, vincristine ; association à surveiller de près (augmentation du risque de neuropathie périphérique) : aminosides, amphotéricine B, foscarnet ; risque de pancréatite avec la pentamidine IV (interrompre alors le ddC).

Effets secondaires cliniques possibles : le plus préoccupant est la neuropathie périphérique qui survient dans 20 à 23% des cas. Elle débute par un engourdissement et/ou des paresthésies (fourmillements) et/ou des douleurs des membres. Elle peut régresser en cas d'arrêt précoce. Les ulcérations buccales peuvent survenir chez près de 8% des patients.

Autres effets secondaires : fatigue, douleur, fièvre, céphalées, vertiges, anorexie, nausées, vomissements, diarrhées, aphtes, ulcérations buccales ou oesophagiennes, pharyngites, pancréatites, éruptions cutanées, prurit, arthralgies, myalgies.

Effets secondaires biologiques possibles : élévation des transaminases hépatiques, élévation des phosphatases alcalines, anémie, leucopénie, neutropénie, thrombopénies.

Risque mutagène : cf. Annexe VII.A.

Risque cancérigène : des études ont montré que le ddC peut provoquer, chez certaines souris, l'apparition de lymphomes thymiques. Ces souris (B6C3F1 appelées initialement C57BL/6 x C3H F1), à la différence d'autres (NIH Swiss mice), possèdent dans leur code génétique des séquences provirales qui, si elles sont activées, peuvent provoquer l'apparition de ces lymphomes. Des études plus récentes (Cancer Research, 56, 20, 4666-72, octobre 1996) ont montré que le gavage de souris par 500 à 1 000 mg/kg/j de ddC (les doses utilisées chez l'homme étant de 2,25 mg/j) pendant 6 mois déclenchait l'apparition de lymphomes, avec une plus grande fréquence chez les femelles et chez les souris NIH Swiss, avec des atteintes lymphomateuses touchant aussi les ganglions, la rate et d'autres organes. La plupart des souris atteintes de lymphome décédèrent au cours de l'étude ; certaines souris NIH Swiss décédèrent au 3ème mois de tumeurs de la granulosa des ovaires. Une forte corrélation a été trouvée entre la dose interne de ddC et l'incidence des lymphomes chez les deux espèces de souris.
Ces résultats sont importants à considérer chez l'être humain, et plus précisément dans les trithérapies au long cours qui comportent du ddC.
Il importe que des compléments d'étude soient réalisés au plus vite sur ce risque potentiel du ddC (dépend-il de la dose et/ou de la durée du traitement ?). Il importe aussi que des études similaires soient réalisées avec les autres inhibiteurs nucléosidiques utilisés (dans certaines études, une fréquence accrue de lymphomes a d'ailleurs déjà été constatée sous AZT).

Arrêt du traitement : en cas d'apparition d'une neuropathie périphérique ou d'une élévation des transaminases hépatiques.

Résistance du VIH au ddC : elle est liée à des mutations des codons 65, 69, 74 et 184. Chez les sujets déjà résistants à l'AZT, elle est liée à la mutation 215 (tyrosine transformée en cystéine).

Éléments sur ses effets cliniques et biologique en mono ou bi-thérapie : en monothérapie, l'efficacité du ddC est limitée (augmentation faible des CD4 et diminution peu importante de la charge virale). En bi-thérapie avec l'AZT, l'effet biologique est plus prolongé, l'évolution des symptômes de la maladie est retardée et la mortalité est diminuée comparativement à l'AZT.
Mais les bithérapies (AZT-ddI, AZT-ddC, AZT-3TC) ne doivent plus être utilisées, car elles risquent de faire apparaître des résistances qui rendront moins efficaces les trithérapies utilisées ultérieurement.
Le ddC est peu utilisé actuellement dans le cadre des trithérapies.

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B.3. ddI.

Le ddI (didanosine, Videx®, laboratoire Bristol-Meyer Squibb) est un analogue nucléosidique de la déoxy-adénosine.

Pharmacocinétique : réduction de la bio-disponibilité en cas d'administration au cours d'un repas, en raison de sa dégradation favorisée par le pH acide ; demi-vie sérique : 1,6 heures ; excrétion rénale.

Posologie : adulte de 60 kg ou plus : 400 mg/j (2 prises de 2 cps) ; adulte de moins de 60 kg : 250mg/j en deux prises (toutes les 12 heures). De nouvelles posologies sont utilisées depuis 1997 : 4cp/j de comprimés dosés à 100 mg en une prise au coucher (au plus tôt 2 heures après le dîner). Enfants : en fonction de la surface corporelle ; de 1,1 à 1,4 m2 : 200 mg/j ; de 0,8 à 1 m2 : 150 mg/j ; de 0,5 à 0,7 m2 : 100 mg/j ; de moins de 0,4 m2 : 50 mg/j.

Administration : à jeun, au moins 30 minutes avant un repas ; les comprimés doivent être administrés par deux : ils peuvent être dispersés dans 30 ml d'eau ; ou plus de 2 heures après un repas. Pas de prise en même temps que d'autres antirétroviraux, notamment l'indinavir ; peut être pris, par contre, en même temps que le D4T.

Contre-indications : hypersensibilité, pancréatite.

Précautions d'emploi : antécédents de pancréatite, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, phénylcétonurie, allaitement, grossesse, hypertriglycéridémie (risque de pancréatite), hyper-uricémie.

Interactions médicamenteuses : la ddI diminuant l'absorption ou l'aire sous la courbe (quantité disponible en fonction du temps) de la dapsone et des fluoroquinolones, ces médicaments doivent être pris au moins 2 heures avant ou 4 heures après la ddI. Il en est de même pour le kétoconazole et les tétracyclines et, donc, ces médicaments doivent être pris 2 heures avant la ddI.
Risque d'anémie avec le ganciclovir, augmentation du risque de pancréatite avec la pentamidine IV, risque de troubles du rythme cardiaque avec la rifampicine.

Effets secondaires cliniques possibles : le plus préoccupant est le risque de pancréatite ; la lipasémie et l'amylasémie doivent faire l'objet d'une surveillance particulière : le dosage de l'amylasurie dès 24 heures serait un marqueur plus sensible. Le risque de neuropathie périphérique ne doit pas être négligé, ni celui des diarrhées.

Autres effets secondaires : fatigue, fièvre, sécheresse de la bouche, nausées, vomissements, éruptions cutanées, prurit, céphalées, convulsions, insomnies.

Effets secondaires biologiques possibles : élévation de la lipasémie, de l'amylasémie, de l'amylasurie, des triglycérides.

Risque mutagène : cf. Annexe VII.A.

Arrêt du traitement : en cas d'apparition d'une hypertriglycéridémie (risque de pancréatite) ou d'une hyper-uricémie.

Résistance du VIH au ddI : elle est liée à des mutations des codons 74 et 184. La mutation 74 est retrouvée chez 40 à 65% des patients après un an de traitement en monothérapie. Ces résistances s'accompagnent d'une diminution des résistances à l'AZT.

Éléments sur ses effets cliniques et biologiques en mono ou bi-thérapie : en monothérapie, l'efficacité du ddI est limitée (augmentation faible des CD4, augmentation de l'ag P24, mais qui persisterait au delà du 8ème mois, et diminution peu importante de la charge virale). En bi-thérapie avec l'AZT, l'effet biologique est plus prolongé, l'évolution des symptômes de la maladie est retardée et la mortalité est diminuée comparativement à l'AZT en monothérapie : cette association ne permet pas de diminuer l'incidence des résistances. Mais les bithérapies (AZT-ddI, AZT-ddC, AZT-3TC) ne doivent plus être utilisées, car elles risquent de faire apparaître des résistances qui rendront moins efficaces les trithérapies utilisées ultérieurement.

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Précision en date du 1^er trimestre 2001 concernant les prises de ddI / Videx :

Les gélules de Videx ont été modifiées et de nouvelles recommandations ont été données pour leur prise : au moins deux heures avant ou après un repas.
La prise 30 minutes avant les repas n'est plus de mise car on vient de démontrer qu'avec ce schéma de prise, il n'y avait plus de ddI dans le sang 3 heures après la prise.

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B.4. D4T.

Le D4T (stavudine, Zérit®, laboratoire Bristol-Myers Squibb) est un analogue nucléosidique de la thymidine.

Pharmacocinétique : concentration max. = 1,44 µl/ml (0,75µl/ml après un repas) ; demi-vie sérique : 1,4 heures ; demi-vie intracellulaire du dérivé actif triphosphorylé : 3,5 heures ; excrétion rénale.

Posologie : adulte de 60 kg ou plus : 80 mg/j ; adulte de moins de 60 kg : 60mg/j en deux prises (toutes les 12 heures) ; 1 cp par prise.

Chez l'insuffisant rénal : en fonction de clairance de la créatinine ; supérieure à 50 ml/mn : 40 mg x 2/j (30 mg x 2/j si moins de 60 kg) ; entre 26 et 50 ml/mn : 20 mg x 2/J (15 mg x 2/J si moins de 60 kg) ; et entre 10 et 25 ml/mn : 20 mg/j (15 mg/j si moins de 60 kg).

Administration : de préférence à jeun ; mais il peut aussi être pris pendant les repas.

Contre-indications : hypersensibilité ; en cas d'utilisation d'une chimiothérapie neurotoxique dans les trois mois à venir ; en cas de transaminases hépatiques ou de phosphatases alcalines de plus de cinq fois la limite supérieure de la normale.

Précautions d'emploi : insuffisance rénale, antécédent de pancréatite, allaitement.

Interactions médicamenteuses : très peu d'informations sont disponibles à ce jour.

Effets secondaires cliniques possibles : le plus préoccupant est la neuropathie périphérique* qui survient dans 15 à 20% des cas. Elle débute par un engourdissement, et/ou des paresthésies (fourmillements) et/ou des douleurs des membres. Elle régresse d'autant mieux que l'arrêt est précoce.

Autres effets secondaires : douleur, fièvre, nausées, diarrhées, vomissements, éruptions cutanées, asthme ; sur la libido.

Effets secondaires biologiques possibles : élévation des transaminases hépatiques, élévation des phosphatases alcalines, anémie, neutropénie, thrombopénie.

Risque mutagène : cf. Annexe VII.A.

Arrêt du traitement : en cas d'apparition d'une neuropathie périphérique ou d'une élévation des transaminases hépatiques.

Résistance du VIH au D4T : elle est en rapport avec une mutation du codon 75.

Éléments sur ses effets cliniques et biologiques : ses effets les plus intéressants sont obtenus dans le cadre de trithérapies notamment en association avec le 3TC et l'indinavir. La prise antérieure d'AZT, et sur une longue période, diminuerait l'efficacité du D4T.

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* Concernant le traitement des neuropathies périphériques pouvant apparaître sous D4T, certains traitements utilisés pour traiter les neuropathies en rapport avec le VIH (cf. III.6.p.) comme les antidépresseurs (Laroxyl®, Anafranil®, Pertofran®) ou les analogues de la morphine (Buprénorphine/Temgésic® peuvent être utiles ; mais souvent les paresthésies réapparaissent à l'arrêt de ces traitements.
En raison de l'utilisation d'acide alpha-lipoïque dans le traitement des neuropathies liées au diabète et en raison de l'existence d'un déficit en acétyl-carnitine chez les personnes atteintes de neuropathie, certains ont proposé d'utiliser ces traitements : l'acide alpha-lipoïque (300 mg/j, voire beaucoup plus) et l'acétyl-carnitine (500 mg/j) en deux prises pendant les repas. Dans certains cas, au bout de 21 jours, on observe la disparition des douleurs et des troubles de la sensibilité. Mais là aussi, l'arrêt du traitement se traduit par la réapparition des symptômes et il s'agit d'un traitement onéreux. Il nous semble cependant d'autant plus intéressant à envisager que ces deux molécules pourraient avoir aussi un effet intéressant vis-à-vis du VIH et de co-facteurs. (retour au lien neuropathie)
Pour plus de précisions et pour échanger vos résultats, vous pouvez contacter Aids Treatment News aux États Unis (jjames@aidsnews.org) et Actions Traitements en France (acttreat@worldnet.fr).

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B.5. 3TC.

Le 3TC (lamivudine, Epivir®, laboratoire Glaxo-Wellcome) est un analogue nucléosidique de la cytosine.

Pharmacocinétique : concentration max. : 1,0 mg/ml (après administration orale de 2 mg/kg-12 h) ; demi-vie sérique : 5 à 7 heures ; demi-vie intracellulaire du dérivé actif triphosphorylé : 10 à 15 heures ; excrétion rénale à plus de 80 % (métabolisme hépatique pour moins de 10 %).

Posologie: adulte et enfant (de plus de 3 ans) de plus de 30 kg : 300 mg/j en 2 prises (1cp par prise) ; enfant de moins de 30 kg : 8 mg/kg/j sans dépasser 300mg/j en deux prises (toutes les 12 heures).

Chez l'insuffisant rénal : en fonction de clairance de la créatinine ; supérieure à 50 ml/mn : 1ère prise 150 mg ; prises suivantes : 150 mg x 2/j ; entre 30 et 50 ml/mn : 150 mg x 2/J.

Administration : au cours ou en dehors des repas (absorption légèrement supérieure à jeun).

Contre-indications : hypersensibilité, en cas de transaminases hépatiques supérieures à cinq fois la limite supérieure de la normale, en cas de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/mn.

Précautions d'emploi : insuffisance rénale, antécédent de neuropathie périphérique, insuffisance hépatique.

Interactions médicamenteuses : très peu d'informations sont disponibles à ce jour, mais il est probable qu'elles soient rares en raison de son métabolisme limité, de sa faible liaison aux protéines et de son élimination essentiellement rénale. Une interaction existe avec le triméthoprime (Bactrim®). Il augmente de 40% l'aire sous la courbe du 3TC (quantité disponible en fonction du temps) ce qui nécessite des modifications de posologie chez l'insuffisant rénal.

Effets secondaires cliniques possibles : hématologique (augmentés quand associé avec l'AZT), augmentation des enzymes hépatiques hépatique (surtout en cas d'hépatite B ou C) parfois céphalées, troubles digestifs. (retour au lien AZT et 3TC clin.)

Effets secondaires biologiques possibles : a priori aucun. (retour au lien AZT et 3TC bio.)

Risque mutagène : ? (test SOS-Chromotest effectué ?), cf. Annexe VII.A.

Résistance du VIH au 3TC : elle est en rapport avec la mutation 184 ; elle survient en 3 mois chez la plupart des personnes traitées en monothérapie ; mais sur un an de traitement, la charge virale reste à un niveau inférieur à celui avant traitement.

Éléments sur ses effets cliniques et biologiques : ses effets les plus intéressants sont obtenus dans le cadre de trithérapies, notamment en association avec le D4T et l'indinavir.

(retour)

B.6. 1592U89/abacavir.

Le 1592U89 (abacavir, Ziagen®, Glaxo-Wellcome*) est une molécule dont l'expérimentation est encore très préliminaire. Il est délivré actuellement en France dans le cadre d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation (en association avec au moins un inhibiteur de protéase ; en cas d'échappement thérapeutique ou d'intolérance chez des patients ayant des T4 inférieurs à 200/mm³ et une charge virale supérieure à 30 000 copies/ml).

Posologie : 600 mg/j en 2 prises (1cp par prise). Chez les enfants : 8 mg/kg/jour sous forme de sirop (étude en cours).

Administration : en deux prises à 12 heures d'intervalle.

Contre-indications : hypersensibilité connue ou suspectée à l'abacavir.

Interactions médicamenteuses : avec l'éthanol.

Effets secondaires cliniques possibles : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, céphalées, insomnies, vertiges, éruptions cutanées.
Dans 3% des cas, une réaction allergique avec fièvre, fatigue, rash cutané, diarrhée, vomissements peuvent survenir au cours du premier mois. Cette réaction disparaît à l'arrêt du traitement. La reprise du traitement, qui est formellement déconseillée, se traduit par la réapparition en quelque heure de la réaction allergique, mais avec une intensité beaucoup plus sévère pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Effets secondaires biologiques possibles : augmentation des enzymes hépatiques (SGOT, SGPT) ; et chez l'animal : augmentation réversible des triglycérides, du cholestérol et des protéines.

Résistance du VIH : elle est en rapport avec les mutations 65, 74, 115 et 184 et il existe des résistances croisées, via la mutation M184V, avec le 3TC, le ddI et le ddC, qui rendraient ces molécules inefficaces en cas d'utilisation ultérieure, surtout avec le 3TC. En association avec l'AZT, la sélection de la mutation 184 n'apparaît pas ou est retardée. Par contre, en cas de résistance d'une part à l'AZT ou au 3TC, et d'autre part à l'AZT et au 3TC, le VIH reste sensible in vitro à l'abacavir respectivement dans 95% et 71% des cas. Mais la sensibilité de l'abacavir décroît très rapidement dès qu'apparaissent plus de 4 mutations de résistance au sein de la reverse transcriptase du VIH. Donc, l'abacavir ne doit être utilisé que dans le cadre de trithérapies comportant des molécules jamais utilisées (en tout cas récemment). Malgré cela, on observe alors des résultats très limités.

Éléments sur ses effets cliniques hypothétiques : in vitro : c'est un puissant inhibiteur de la reverse transcriptase qui a une synergie d'action avec l'AZT, le ddI, le ddC, le 3TC et l'amprénavir ; des études ont démontré que l"abacavir a une bonne pénétration au niveau du liquide céphalo-rachidien ; ce qui permet d'espérer une action sur les encéphalites (étude en cours à la posologie de 1 200 mg/jour).

Essais en cours en association avec AZT + 3TC ou AZT + 3TC + 141W94.

En association avec un inhibiteur de protéase (indinavir, nelfinavir, norvir, Fortovase®, ou amprénavir), chez des patients jamais traités antérieurement et qui avaient en moyenne des T4 à 350/mm³ et une charge virale à 55 000 copies/ml, on observe au 4ème mois une charge virale indétectable dans 50 à 85% des cas avec un test ayant un seuil de 400 copies/ml et dans 40 à 70% des cas avec un test ayant un seuil de 50 copies/ml.

En association avec l'amprénavir ou le nelfinavir, on a observé au 4ème mois chez quelques personnes une diminution de la charge virale de 2,5 logs, en association avec le saquinavir une diminution de 2 logs, avec l'indinavir une diminution de 1,8 logs et avec le ritonavir une diminution de 1,6 logs.

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* Obtention du formulaire de demande par le médecin : Tel : 01 47 55 33 00.

Voir aussi dans les FAQ : Trithérapie antirétrovirale, Q-R 20

(retour)

B.7. AZT + 3TC.

L'AZT + 3TC (Combivir®, Glaxo-Wellcome*) est une association dont l'expérimentation est encore très préliminaire.

Posologie : 1 cp toutes les 12 heures (cp dosé à 300 mg d'AZT et 150 mg de 3TC).

Effets secondaires cliniques possibles : cf. AZT et 3TC.

Effets secondaires biologiques possibles : cf. AZT et 3TC.

Éléments sur ses effets cliniques : essais en cours en association avec ddI.

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* Tel : 01 47 55 33 00.

(retour)

B.8. FTC.

Le FTC (Triangle Pharmaceuticals) est une molécule (une variante fluorée d'inhibiteur nucléosidique) dont l'expérimentation est encore très préliminaire. Il serait actif aussi vis à vis du VHB.

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B.9. F-ddA.

Le F-ddA est une variante fluorée d'inhibiteur nucléosidique dont l'expérimentation est encore très préliminaire.

(retour)

B.10. Les analogues nucléotidiques (bis-POM-PMEA, PMPA, etc.).

Il s'agit d'une famille très proche des analogues nucléosidiques dont l'expérimentation est encore très préliminaire.
Le bis-POM-PMEA aurait une faible activité.
La PMPA, utilisé en intraveineux (une forme orale est à l'étude, le bis-POC-PMEA) permet d'atteindre des diminution de la charge virale de 1,3 log.

(index)

C. Inhibiteurs non nucléosidiques inhibiteurs de la reverse transcriptase.

C.1. Nevirapine.

La névirapine (Viramune®, laboratoire Roxane Laboratories / Boehringer Ingelheim*) est une molécule dont l'expérimentation est encore très préliminaire. Elle a été délivrée en France dans le cadre d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation. Elle vient d'obtenir son AMM.
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase bloquent de manière efficace la multiplication du virus, mais ils ne peuvent pas être utilisés en monothérapie ou en bithérapie car, alors, apparaissent rapidement des résistances. De plus, quand le VIH devient résistant pour l'une de ces molécules, il le devient aussi pour les autres molécules de cette famille. Ils pourraient être utilisés en première intention à la place des inhibiteurs de protéase si la charge virale n'est pas trop élevée (le risque d'apparition de virus résistants étant alors limité). Ils pourraient aussi être utilisés à la place des inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase.

Pharmacocinétique : bonne absorption digestive (80%).

Posologie : 200-400 mg/j (suivant les protocoles, mais de plus en plus souvent 400 mg/j) en deux prises (la posologie en une prise est à l'étude). Pendant les deux premières semaines de traitement : débuter à demi-dose (pour réduire le risque d'allergie). Il existe une forme pédiatrique (sirop).

Administration : pendant ou en dehors d'un repas.

Contre-indications : ?

Précautions d'emploi : œstro-projestatifs oraux (réduction probable des taux sanguins par la névirapine). La névirapine abaisse les concentrations de certains médicaments antituberculeux, anti-mycobactéries atypiques (MAC) et anti-mycosiques. Des études sont en cours en ce qui concerne : rifampicine, kétoconazole, clarithromycine, rifabutine, saquinavir.

Interactions médicamenteuses : cf. Précautions d'emploi et Éléments sur ses effets cliniques.

Effets secondaires cliniques possibles : il s'agit surtout d'éruptions cutanées, fréquentes (arrêt du traitement dans près de 25% des cas, souvent résolutives spontanément, parfois nécessitant l'adjonction d'un médicament anti-allergique) surtout pendant les 14 premiers jours ; on a décrit aussi : fatigue et insomnies transitoires, céphalées, fièvres, nausées, vomissements.

Effets secondaires biologiques possibles : hépatiques (augmentation des enzymes gamma-GT).

Risque mutagène : ? (cf. Annexe VII.A.).

Arrêt du traitement : en cas de réaction allergique importante en début de traitement (éruption cutanée avec fièvre).

Résistance du VIH : elle est liée à des mutations du codon 181 (activité en culture diminuée de 100 fois), du codon 103 et du codon 106. L'apparition des résistances est très précoce en mono et bithérapies. Il existe une résistance croisée avec la delavirdine.

Éléments sur ses effets cliniques : in vitro, activité sur des souches résistantes à l'AZT ; pas d'activité sur le VIH-2. Efficacité limitée en monothérapie et en bithérapie. Résultats intéressants en trithérapie (avec AZT et ddI) aussi bien chez l'adulte que chez l'enfant. Protocoles en cours avec AZT, ddI, ddC, 3TC, D4T. La névirapine diminuerait les concentrations dans le sang du ritonavir et de l'indinavir. Des études associant la névirapine avec les inhibiteurs de protéase (indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir) sont en cours. Ces associations nécessitent des aménagements de posologies en raison des interactions. Avec l'indinavir, diminution de 10-30% de la concentration dans le sang d'indinavir (nécessitant parfois d'augmenter la dose d'indinavir à 1 000 mg 3 fois/j) et augmentation de 200% de celle de la névirapine ; avec le nelfinavir, diminution de la concentration du nelfinavir (nécessitant parfois d'augmenter la dose de nelfinavir à 1 000 mg 3 fois/j). L'association avec le saquinavir, qui entraîne une diminution de 25% du saquinavir, ne semble pas recommandée. Avec le ritonavir, il n'est pas nécessaire d'envisager de modification de posologie.
En comparaison avec la bithérapie AZT-ddI, la névirapine associée à ces deux nucléosides montre sur un an une plus grande efficacité (essai INCAS) surtout chez les personnes ayant de 50 à 200 T4/mm³.
L'association avec l'indinavir chez 12 patients asymptomatiques, dans le cadre de l'essai BI 1204, a montré au 8ème mois que tous les patients avaient une charge indétectable (chute en moyenne de 1,9 log) et 75% avaient une augmentation de leurs CD4 supérieure à 100/mm³ (Dusk A. et coll., Conférence de Hambourg, 1998).
En raison de sa bonne diffusion dans le liquide céphalo-rachidien, la névirapine est étudiée dans le traitement de l'encéphalite à VIH.
Un essai est en cours chez la femme enceinte et chez le nouveau-né pour apprécier son action sur le risque de transmission de la mère à l'enfant. (retour au lien interactions).

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* Obtention du formulaire de demande par le médecin : Tel : 03 26 50 38 70, Fax : 03 26 50 38 71.

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C.2. Delavirdine.

La delavirdine (Rescriptor®, laboratoire Pharmacia & Upjohn*) est une molécule dont l'expérimentation est encore très préliminaire. Il devrait être délivré en France en 1998 dans le cadre d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation nominative.
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase bloquent de manière efficace la multiplication du virus, mais ils ne peuvent pas être utilisés en monothérapie ou en bithérapie car, alors, apparaissent rapidement des résistances. De plus, quand le VIH devient résistant pour l'une de ces molécules, il le devient aussi pour les autres molécules de cette famille. Ils pourraient être utilisés en première intention à la place des inhibiteurs de protéase si la charge virale n'est pas trop élevée (le risque d'apparition de virus résistants étant alors limité). Ils pourraient aussi être utilisés à la place des inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase.

Pharmacocinétique : liaison importante aux protéines plasmatiques et particulièrement à l'albumine.

Posologie : 400-1200 mg/j (suivant les protocoles ; le plus souvent 1 200 mg/j) en trois prises.

Administration : pendant ou en dehors des repas avec un grand verre d'eau.

Contre-indications : traitements par rifampicine ou par rifabutine.

Précautions d'emploi : prendre au moins à une heure d'intervalle les médicaments qui modifient l'acidité de l'estomac (risque de diminution de l'absorption de la delavirdine) : médicaments anti-acides, ddI.

Interactions médicamenteuses : la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine diminuent les concentration dans le sang de la delavirdine. Il est parfois nécessaire de remplacer ces médicaments afin d'éviter la perte d'efficacité de la delavirdine.
La delavirdine augmente les concentrations dans le sang de : indinavir, saquinavir, rifabutine, clarithromycine, dapsone, triazolam, alprazolam, midazolam, terfenadine, cisapride, quinidine, amlodipine, felodipine, isradipine, lacidipine, nicardipine, nifedipine, nitrendipine, diltiazem, verapamil. Il est parfois nécessaire de diminuer les posologies de ces médicaments (pour l'indinavir, parfois, on diminue la dose à 1 800 mg/j) ou de les remplacer afin d'éviter que leurs effets secondaires se majorent ou qu'ils deviennent toxiques.

Effets secondaires cliniques possibles : éruption cutanée (maculo-papules érythémateuses) modérée dans 44% des cas, fièvre, nausées, vomissements, diarrhées, céphalées. Les réactions allergiques avec éruptions cutanées et fièvre seraient plus fréquentes qu'avec la névirapine (il est parfois nécessaire de débuter le traitement en associant des médicaments anti-allergiques).

Effets secondaires biologiques possibles : augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine, anémie.

Risque mutagène : ?

Arrêt du traitement : ?

Résistance du VIH : elle est liée à des mutations des codons 181 et 103 de la reverse transcriptase. Ces mutations apparaissent rapidement in vivo en monothérapies et entraînent aussi une diminution de la sensibilité aux autres inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase. Il semble en effet qu'un virus devenu résistant à la delavirdine le soit aussi pour la névirapine et pour efavirenz. Par contre, il n'existe pas de résistances croisées avec les analogues nucléosidiques.

Éléments sur ses effets in vitro et in vivo (cliniques) : activité in vitro sur des souches de VIH devenues résistantes à l'AZT et au ddI, pas d'activité sur le VIH-2. In vivo, activité limitée en monothérapie et bithérapie (AZT ou ddI) ; activité plus intéressante en trithérapie (avec AZT et ddI). Protocoles en cours avec AZT, ddI, ddC, 3TC, D4T. La delavirdine augmente les concentration, dans le sang, du saquinavir (500%) et de l'indinavir (200%).
Chez des patients traités pendant plus d'un an par de l'AZT, et ayant en moyennes des T4 à 140/mm³ et une charge virale à 590 000 copies/ml, l'association avec le ddI se traduit au bout d'un mois par une diminution de la charge virale de 1 log versus 0,5 log pour le ddI en monothérapie ; au bout d'un an, une baisse de 0,5 log persiste dans les deux cas. Une autre étude réalisée chez des patients jamais traités antérieurement pour la plupart, et ayant en moyenne des T4 à 334/mm³ et une charge virale à 178 000 copies/ml, cette même bithérapie permet de diminuer la charge virale de 1 log au bout d'un mois ; une baisse de 0,5 log persiste avec une augmentation des T4 de +28/mm³ versus -37 pour l'AZT en monothérapie.
En association avec AZT + ddI, chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, et qui avaient en moyenne des T4 à 296/mm³ et une charge virale à 28 000 copies/ml, on observe au bout d'un mois une diminution de charge virale de 1,25 log ; au 8ème mois, cette baisse est de 0,9 log. Au bout de presque un an, le gain en T4 est de +60/mm³ versus +40 pour AZT + ddI.
En association avec AZT + 3TC, chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, et ayant en moyenne des T4 à 350/mm³ et une charge virale à 25 000 copies/ml, on note au 8ème mois, une charge virale indétectable dans 45% des cas versus 10% pour AZT + 3TC.
Des essais sont en cours en association avec nelfinavir + D4T, nelfinavir + ddI, indinavir + AZT, indinavir + 3TC.

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* Obtention du formulaire de demande par le médecin : Tel : 01 30 64 32 28, 01 30 64 34 00 ; l'ATU étant nominative, le médecin doit aussi contacter l'Agence du Médicament (01 48 13 23 20, 01 48 13 22 68, 01 48 13 22 32 ou 01 48 13 24 22).

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C.3. Loviride.

Le loviride (R 89439, laboratoire Janssen Pharmaceutica) est une molécule Alpha-APA (alpha-anilino-phénylacétamide) dont l'expérimentation est encore très préliminaire.

Effets secondaires cliniques possibles : éruptions cutanées et prurit.

Éléments sur ses effets cliniques : expérimentation en cours avec AZT et 3TC

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C.4. Efavirenz / DMP-266.

L'efavirenz (Sustiva®, Dupont Pharma*) est une molécule dont l'expérimentation est encore très préliminaire. Il est délivré actuellement en France dans le cadre d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation de cohorte (ATU nominative : en cas d'intolérance cutanée sans décollement à la névirapine ou en cas d'antécédents d'intolérance cutanée médicamenteuse, notamment au cotrimoxazole).
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase bloquent de manière efficace la multiplication du virus, mais ils ne peuvent pas être utilisés en monothérapie ou en bithérapie car, alors, apparaissent rapidement des résistances. De plus, quand le VIH devient résistant pour l'une de ces molécules, il le devient aussi pour les autres molécules de cette famille. Ils pourraient être utilisés en première intention à la place des inhibiteurs de protéase si la charge virale n'est pas trop élevée (le risque d'apparition de virus résistants étant alors limité). Ils pourraient aussi être utilisés à la place des inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase.

Pharmacocinétique : ?

Posologie : 200 à 600 mg/j (en général 600 mg en 1 ou 2 prises).

Administration : en une seule prise, de préférence au coucher.

Contre-indications : infection aiguë sévère, hypersensibilité à l'efavirenz, chimiothérapie, grossesse et allaitement.

Précautions d'emploi : utiliser toujours en association avec au moins un inhibiteur de la reverse transcriptase de type nucléosidique ou un inhibiteur de protéase ; ne jamais l'ajouter à un traitement devenu inefficace (modifier tout le traitement ou au moins un des autres antiviraux ; rajouter au moins un inhibiteur de protéase si le traitement précédant n'en comportait pas).
Assurer par précaution un apport hydrique suffisant.

Interactions médicamenteuses : peu de données sont encore disponibles. Il diminue le taux sanguin de la clarithromycine (baisse de 38% de l'aire sous la courbe). Prudence avec les médicaments qui interagissent avec le foie, notamment anti-allergiques, anxiolytiques, traitements de certaines maladies cardiovasculaires etc.

Interactions avec les inhibiteurs de protéase : indinavir (baisse de l'aire sous la courbe de 30-35% pouvant nécessiter d'augmenter les doses d'indinavir à 1 000 mg 3 fois par jour), nelfinavir (baisse de l'aire sous la courbe de 15% ne nécessitant pas, a priori, de modifier les doses de nelfinavir) ; pour le saquinavir, il diminue de beaucoup ses taux sanguins ; pas de données pour ritonavir et saquinavir.

En pratique : contre-indication : astémizole, terfénadine, cisapride, autres inhibiteurs de la reverse transcriptase non nucléosidiques ; non-recommandés : midazolam, triazolam, clarythromycine. L'efavirenz, étant un substrat et un inducteur du CYP3A4, prudence avec les médicaments ayant aussi l'un de ces deux effets.

Effets secondaires cliniques possibles : nausées, céphalées, asthénie, insomnie, diarrhées, vertiges. (ces symptômes sont plus rares à la posologie de 200 mg/j et ils régressent en partie ou totalement, notamment en passant à deux prises par jour). Plus rarement : rash cutané (dans 2% des cas) avec 3 cas graves (dont un cas de Stevens-Johnson) sur 1 200 personnes, insomnies. On a décrit aussi des cas de sensations d'ébriété ou au contraire d'angoisses avec cauchemars qui, en général, disparaissent au bout d'un mois (parfois, il est nécessaire de prendre une prise le matin de 200 mg et le soir de 400 mg).

Effets secondaires biologiques possibles : cristallurie connue chez le rat.

Arrêt du traitement : ?

Résistances au VIH : peu de données sont encore disponibles. Contrairement à la névirapine et à la delavirdine, plusieurs mutations seraient nécessaires pour que n'apparaisse une résistance. Les mutations en cause seraient différentes de celles pouvant apparaître sous névirapine.

Éléments sur ses effets cliniques et biologiques : deux essais (le premier chez 137 personnes, le deuxième chez 101 personnes) chez des personnes n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral ont été réalisés : en association avec AZT et 3TC, à la dose de 200, 400 ou 600 mg/j pendant 4 mois : 93% ont eu une charge virale en dessous de 400 copies/ml (versus 39% dans le groupe AZT + 3TC + placebo) ; et à la dose de 600 mg/j, 2/3 ont eu une charge virale inférieure à 400 copies/ml (versus 15% pour la bithérapie). En association avec indinavir et D4T pendant 12 mois, chez 101 personnes, à la dose de 200 mg/j, 94% ont eu une charge virale inférieure à 400 copies/ml et 88% ont moins de 1 copie/ml.
D'autres essais sont en cours, notamment l'évaluation d'association avec de l'indinavir et ne comportant pas d'inhibiteur nucléosidique de la reverse transcriptase.

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* Obtention du formulaire de demande par le médecin : N° vert : 0 800 025 035 ou 0 800 87 93 19, Fax : 0 800 67 89 06. S'adresser au préalable à l'Agence du Médicament (ATU nominative) : Tel : 01 48 13 23 20, Fax : 01 48 13 20 97.

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C.5. Adéfovir.

L'adéfovir dipivoxil ou bis-pom-PMEA (Prévéon®, Gilead Sciences) est un médicament dont l'expérimentation est encore préliminaire (USA).

Posologie : 1 cp/jour.

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C.6. HBY 097.

L'HBY 097 (Hoechst) est une molécule dont l'expérimentation est encore très préliminaire.

(retour)

C.7. MKC 442.

Le MKC 442 (Triangle Pharmaceuticals) est une molécule dont l'expérimentation est encore très préliminaire. Une demande d'ATU nominative a été obtenue récemment (mars 1998).

Posologie : 3 cps 2 fois/j (comprimé à 250 mg).

Éléments sur ses effets cliniques : essais en cours en association avec AZT + 3TC ou ddI +D4T.

(index)

D. Inhibiteurs de protéase.

Les protéases codent pour une partie du gène pol qui permet la maturation des protéines virales : elles clivent aussi la protéine codée par le gène gag.
En inhibant l'enzyme protéase, les inhibiteurs de protéase entraînent la formation de particules virales incomplètes et non-infectieuses.
L'annonce des premiers résultats (novembre 1995) des essais thérapeutiques de trithérapies associant un inhibiteur de protéase (ritonavir) à deux analogues de nucléosides (AZT + ddc ou AZT + 3TC) a constitué un tournant important dans les traitements officiels. Il semblerait que la trithérapie la plus efficace et comportant le moins d'effets secondaires soit celle qui associe : 3TC + D4T + indinavir. Avec deux années de recul, son efficacité est de 70% chez les personnes n'ayant reçu aucun traitement antirétroviral auparavant ; chez les autres, elle est de 50 à 70%. Des études sont en cours avec de nouveaux inhibiteurs de protéase (comme le nelfinavir) et avec des associations comportant deux inhibiteurs de protéase (ritonavir + saquinavir).

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D.1. Indinavir (Crixivan®, laboratoire Merck).

Se reporter à la rubrique C.24. de notre serveur Internet.

Précisions : l'utilisation de doses biquotidiennes (1 000 ou 1 200 mg x 2/j) serait aussi efficace que la posologie classique de 800 mg x 3/j. L'apport hydrique est particulièrement important dans les 2 ou 3 heures (et surtout dans la demi-heure) suivant chaque prise et le soir.

Concernant son administration : Ne pas le prendre en même temps que le ddI. Il peut être pris maintenant avec une petite collation pauvre en graisses et lipides ; il ne faut pas que cette collation dépasse 300 calories et qu'elle ne contienne pas plus de 65 grammes de glucides, 5,7 grammes de protéines et 2 grammes de graisses (par exemple un bol de lait écrémé avec des corn-flakes et une banane ; mais on peut utiliser d'autres fruits, du pain, de la confiture, du pain d'épice etc.). Le laboratoire Merck a réalisé une brochure "Alimentation et Crixivan, conseils pratiques".
La bio-disponibilité de certains inhibiteurs de protéase pourrait être augmentée par l'inhibition de la P-glycoprotéine ; ce qui permettrait d'obtenir des concentrations plus élevées en forme non liée à cette glycoprotéine. Des études in vitro semblent confirmer ce fait pour l'indinavir, le nelfinavir, et le saquinavir (Journal of Clinical Investigation, Janvier 1998).

Concernant les précautions d'emploi : en prévention des lithiases urinaires, éviter la prise régulière d'eaux minérales contenant plus de 600 mg de bicarbonate par litre (par exemple Vichy).

Concernant les contre-indications : l'hypersensibilité à l'indinavir est à rajouter.

Concernant la réduction de posologie : elle doit aussi être envisagée en cas d'association avec du kétoconazole.

Concernant les associations médicamenteuses formellement contre-indiquées : l'alprozolam est à rajouter.

Concernant les associations nécessitant de prendre des précautions : pour la rifabutine : diminuer les doses et augmenter celle de l'indinavir ; pour la clarithromycine : diminuer les doses ; rajouter l'itraconazole dans la liste ainsi que les inducteurs enzymatiques (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, déxaméthazone et autres corticostéroïdes) qui diminuent les taux sanguins d'indinavir.

Concernant les interactions médicamenteuses : la delavirdine a tendance à majorer la concentration plasmatique de l'indinavir. À l'opposée, la névirapine a tendance à la diminuer (avec des variations pouvant atteindre 300%) ; ce qui peut être la source d'une moindre efficacité de l'indinavir (avec un risque de développer des résistances au traitement et entraîner une absence de diminution ou une augmentation de la charge virale). Que l'indinavir soit associé ou non à un inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase, il conviendrait donc que soient réalisés en pratique courante, et régulièrement, des dosages de la concentration plasmatique de l'indinavir (elle doit être supérieure à 8 M, une heure après une prise), de manière à ajuster si nécessaire sa posologie (notamment augmentation à 1 000-1 200 mg -voire 1 600 mg- 3 fois par jour en cas d'association avec la névirapine, et si nécessaire recours à un autre inhibiteur de protéase comme le nelfinavir). Ces interactions surviendraient chez certaines personnes en raison d'une diminution de l'absorption intestinale qui s'expliquerait en raison de l'intervention de facteurs génétiques. Avec le nelfinavir, augmentation des taux sanguins d'indinavir et de nelfinavir.

Concernant les effets secondaires : le risque rare d'anémie hémolytique (qui existe aussi avec le ritonavir) réapparaît parfois lors de l'utilisation ultérieure d'autres inhibiteurs de protéase. Rajouter : risque diabétogène, étourdissements et dyesthésies, nausées vomissements, augmentation des facteurs VIII et IX. L'indinavir en deux prises quotidienne (plus pratique) est parfois mal toléré (nausées vomissement).

Concernant les résistances : il s'agit surtout des mutations 82 et 46 (mais aussi 10, 20, 24, 54, 63, 71, 84, 90).

Des études ont démontré que l'indinavir a une bonne pénétration au niveau du liquide céphalo-rachidien : ce qui permet d'espérer une action sur les encéphalites.

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D.2. Saquinavir (Invirase®, laboratoire Hoffman-La Roche).

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Précisions : le saquinavir a été l'inhibiteur de protéase le plus anciennement utilisé. En 1997, il apparaît que, dans sa formulation actuelle, il est moins efficace que les autres inhibiteurs de protéase. 58% des échecs sont dus à des mutations. De plus, cet échec diminue les chances de succès d'une trithérapie ultérieure utilisant un autre inhibiteur de protéase.
De plus le saquinavir est mal absorbé au niveau de l'intestin et ses taux sanguins restent faibles. L'association avec le ritonavir permet de pallier ces problèmes ; il en serait de même avec la delavirdine, mais de manière, semble-t-il, moins nette.
La bio-disponibilité de certains inhibiteurs de protéase pourrait être augmentée par l'inhibition de la P-glycoprotéine ; ce qui permettrait d'obtenir des concentrations plus élevées en forme non liée à cette glycoprotéine. Des études in vitro semblent confirmer ce fait pour l'indinavir, le nelfinavir, et le saquinavir (Journal of Clinical Investigation, Janvier 1998).

Concernant la posologie : se prend avec le repas ou au plus tard dans les 2 h suivant les repas.

Concernant les effets secondaires : rajouter : céphalées, anémie hémolytique, élévation des facteurs VIII et IX.

Concernant les résistances : il s'agit surtout des mutations 48 et 90 (mais aussi 10, 84).

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D.3. Ritonavir (Norvir®, laboratoire Abbott).

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Concernant la posologie : il existe une forme pédiatrique (sirop), mais dont le goût est désagréable et qui contient de l'alcool.

Précisions : concernant les résistances, il s'agit surtout des mutations 82 et 84 (mais aussi 20, 36, 46, 54, 63, 71, 90).

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D.4. Nelfinavir.

Le nelfinavir (Viracept®, laboratoire Agouron Pharmaceuticals/laboratoire Roche*) est un inhibiteur de protéase prometteur. Il a été délivré en France dans le cadre d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU accordée par l'Agence du Médicament en 1997) limitée aux personnes de plus de 13 ans, devenues intolérantes aux autres inhibiteurs de protéase, ou en cas de contre-indication des autres inhibiteurs de protéase, ou en cas d'échappement thérapeutique au ritonavir ou à l'indinavir (avec une charge virale supérieure à 50 000 copies/ml et des CD4 inférieurs à 200/mm³). Il a obtenu au début de l'année 1998 son AMM et il peut donc être maintenant prescrit comme premier traitement.
Il s'agit d'un pseudo-peptide, analogue structural des sites de clivage intervenant dans la formation des précurseurs viraux protéiniques. Il s'adapte précisément sur les sites actifs des protéases du VIH 1 et du VIH 2. C'est un inhibiteur extrêmement puissant et sélectif, son affinité pour les protéases humaines étant très inférieure.