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Sep 23
C.79-Hepatitis C virus and type 2 diabetes: Molecular homology between HCV E2 envelope and glucagon
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C.79-Hepatitis C virus and type 2 diabetes: Molecular homology between HCV E2 envelope and glucagon

Poster39 presented at the Viral Hepatitis Conference, March 25-26 2013, New York Academy of Science, New York, USA

TRAN GMK

31 avenue du bois, 92290Chatenay Malabry, France

Association « Positifs » BP 230,75865 Paris Cedex 18

 

                                                                                                 Background

 

200 millions people were infected with HCV in the world. Prevalence of type 2 diabetes in chronic HCV ranges 24-50%, a frequency 5 times greater than the rest of hepatic cirrhosis. Prevalence of hepatitis C among diabetes is 5 to 12%, versus 0.1 to 2% in the general population (Mehta SH, 2001). A direct involvement of HCV core has been hypothetized inducing a high level of Tumor Necrosis Factor-alpha and suppression of tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 (Shintani Y, 2004).

 

We analyse the mechanism of action of HCV in diabetes/insulino-resistence production.

 

                                                                                                   Methods

 

Basic Local Alignment Search Tool Protein (BLASTP) comparison between human glucagon and HCV proteins [followed by visual examination of 2073 HCV (genotypes 1, 2, 3, 4, 5 and 6) E2 envelopes from the European database  of Pr Gilbert Deleage (Lyon) (euhcvdb.ibcp.fr)], and analysis of glucagon structure-function relationship and three-dimensional (3D) structure (Koth CM, 2012).

 

                                                                                                  Results

 

We found a homology between human glucagon, especially miniglucagon (19-29),

and HCV E2 protein chimera; the glucagon motif  H……………RR..DFVQ   W LM

was conserved in HCV E2 motif                                 H… … …….RR..DF .QGW.PI,

including the complete receptor binding motif located at the COOH-terminus and containing the residues D15, A19, F22, W25, L26, M27, T29 (M27 replaced by I; and linearly D15 is missing, A19 replaced by V):

Receptor binding residues    * * * * * * *

Numbering                             15      19   22     25262729

Glucagon                           15-DSRRAQDFVQ-W-LMNT-29

HCV E2  chimera               459-CRRVE DFVQGWGL I N-473

HCV E2 variant                                                                      T-474

17-RR-18 is a protease cleavage site.

The 2 gaps for glycines G (=Gly) are also encountered in a phylogenetically related glucagon in insects, the Adipokinetic Hormone pQVNFTPGWGTG (Gade G, 1997; Tran GMK, 2011), an 11 residues long peptide, which possesses the GWG motif of HCV E2.

Adipokinetic Hormone              pQVNFTPGWGT                                 (pQ = pyroGlu)

HCV 2b E2                                    E-  DFRI GWGT

Mini-glucagon (19-29) AQDFVQWLMNT  is 1000 fold more powerful than glucagon itself (Dalle S, 2002). It is a very potent (ID50 close to 0.1 pmol/l) inhibitor of insulin release from beta-cell.

The glucagon (1-21) and des-(22-26) glucagon have potencies of <0.0001% and 0.0006% respectively (Frandsen EK, 1985, 1981) pointing to the crucial role of the short 22-FVQWLMNT-29 COOH-terminus.

 

In fact, the 3D structure of mini-glucagon is an alpha-helix, so in the space glucagon A19 is near F22, and if we consider this spatial glucagon helical A19-F22 proximity, HCV E2 contains an Alanine A464 near F465, matching with the glucagon A19 and F22; HCV contains also an aspartic D461 matching with the glucagon D15:

Spatial 3D structure superimposition

Glucagon numbering             15      19     22

Glucagon                                   DSRRAQDF

HCV E2                                       D I K A       F

HCV E2 numbering                   461 464465

 

 FIG1

HCV genotype classification is based on 5' untranslated region, core, E1, non structural 5B (ns5B). This classification is not based on E2, where is located the glucagon-like sequence.

Among the 2073 HCV sequences studied, the most homologous HCV E2 to glucagon are some HCV E2 genotype 1b; this is accordance with the results of Knobler H (2000) and Rudoni S (1999) who found an increase of HCV genotype 1b in diabetics. However as glucagon-like E2 is not strictly linked to genotypes, the result of Mason AL (1999), who found an increase of HCV genotype 2a, may be also valid. For example, some genotypes 2a has the sequence EDFRIGWGTLQ which is glucagon-like. Moucari R (2008) in France found an association between insulino-resistance and genotype 4: This agrees rather well with the sequence of genotype 4 EDFPQGWGPLT which contains a proline P 471, instead of Leucine L 471,  corresponding to L 26 in glucagon; genotype is also glucagon-like, but to a lesser degree than genotype 1b, thus there is not diabetes, but only insulin-resistance.

Genotype 3 has not been associated with diabetes, but with steatosis (Neuschwander–Tetri BA, 2008). Genotype 3 has a serine S 471 instead of Leucine L 471 and also an aromatic (F, Y) or big (H) residue before F 465, that could induce steric hindrance effect. So genotype 3 does not look like a functional glucagon.

 

                                                                                               Conclusions

 

The link between HCV and diabetes is explained by a molecular homology between HCV E2 envelope  (mainly of genotype 1b, to a lesser extent genotype 2a and 4), and human glucagon, especially miniglucagon (19-29), which impairs insulin secretion and induces diabetes. In the case of anti-protease side effect (severe anemia) or resistance to interferon-α ribavirine, treatment of HCV by

high doses of intravenous silymarin from Milk Thistle (silybum marianum), (Ferenci P, 2008; Biermer M, 1999), or

oral silybin-phosphatidylcholine [(Siliphos)(Indena Laboratory)],

intravenous alpha-lipoic acid (or ALA, or thioctic acid)(Berkson B, 1999, 1979) [Reed L and Gunsalus I  isolated only a few milligrams of ALA from many tons of liver tissue in 1953],

Desmodium Adscendens (Dr Tubery Pierre)(Netlab Pharma) from Cameroon,

can counteract HCV-induced diabetes.

ALA is also efficient in diabetes neuropathy (Golbidi S, 2011; Poh ZX, 2009).

 

 fig2

 

Milk Thistle (Silibum Marianum)                                                           Desmodium Adscendens

 

alpha-lipoic acid (ALA or thioctic acid)

 

                                                                                                  Bibliography

 

Alpha-lipoic acid (or ALA, or thioctic acid) recommanded by Dr Berkson B were intravenous Thioctacid 600T (AstaMedica) and ALA products by Metabolic Maintenance (www.metabolicmaintenance.com) and Bio Tech Pharmacal (www.bio-tech-pharm.com)

Berkson BM.  A conservative triple antioxidant approach to the treatment of hepatitis C. Combination of alpha lipoic acid (thioctic acid), silymarin, and selenium: three case histories. Med Klin (Munich) 1999, 94 suppl 3: 84-9.

Berkson BM. Thioctic acid in treatment of hepatotoxic mushroom (Phalloides) poisoning. N Engl J Med 1979, 300: 371.

Biermer M, Berg T. Rapid suppression of hepatitis C viremia induced by intravenous silibinin plus ribavirin. Gastroenterology 2009, 137: 390-1.

Dalle S, Fontés G, Lajoix AD et al. Miniglucagon (glucagon 19-29): a novel regulator of the pancreatic islet physiology. Diabetes 2002, 51: 406-12.

Desmodium Adscendens (Dr Tubery Pierre)(Netlab Pharma).

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Ferenci P, Scherzer TM, Kerschner H et al. Silibinin is a potent antiviral agent in patients with chronic hepatitis C not responding to pegylated interferon/ribavirin therapy. Gastroenterology 2008, 135: 1561-7.

Frandsen EK, Thim L, Moody AJ, Markussen J. Structure-function relationships in glucagon. Re-evaluation of glucagon-(1-21). J Biol Chem 1985, 260: 7581-4.

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Gade G, Hoffmann KH, Spring JH. Hormonal regulation in insects: facts, gaps, and future directions. Physiol Rev 1997, 77: 963-1032.

Golbidi S, Badran M, Laher I. Diabetes and alpha lipoic Acid. Front Pharmacol 2011, 2:69. doi: 10.3389/fphar.2011.00069. Epub 2011 Nov 17.

Knobler H, Schihmanter R, Zifroni A et al. Increased risk of type 2 diabetes in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus infection. Mayo Clin Proc 2000, 75: 355-9.

Koth CM, Murray JM, Mukund S et al. Molecular basis for negative regulation of the glucagon receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 2012, 109: 14393-8.

Mason AL, Lau JY, Hoang N et al. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 1999, 29: 328-33.

Mehta SH, Strathdee SA, Thomas DL. Association between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus. Epidemiol Rev 2001, 23: 302-12.

Moucari R, Asselah T, Cazals-Hatem D et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis. Gastroenterology 2008, 134: 416-23.

Neuschwander–Tetri BA. Hepatitis C Virus-Induced Insulin Resistance: Not All Genotypes Are the Same. Gastroenterology 2008, 134: 619-22.

Poh ZX and Goh KP. A current update on the use of alpha lipoic acid in the management of type 2 diabetes mellitus. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets 2009, 9: 392–8.

Reed LJ, Gunsalus IC, Schnakenberg GHF et al. Isolation, Characterization and Structure of α-Lipoic Acid. J  Am Chem Soc 1953, 75: 1267–70.

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Siliphos (Indena) www.indena.com

Shintani Y, Fujie H, Miyoshi H et al. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. Gastroenterology 2004, 126: 840-8.

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                                                                    Update (24.3.13)

 

Whereas there is a consensus on the prevalence of type 2 diabetes among chronic HCV which frequency  (24-50%) is admitted,

on the contrary the HBV diabetes/insulino-resistance link is controversial: It is rare [prevalence of insulino-resistance among HBV is 5% in France (Moucari R, 2008)] or less well documented: We found 3 publications from East Europe (HBV genotype D): Poland [in diabetic children (Korczowski R, 1972)], Czechoslovakia [a study on 788 diabetics (Meluzin F, 1974)], North Moravia (Plesník V, 1976). In South Africa (HBV genotype A), Kew MC (1976) found no association between well controlled Diabetes and HBV.

However, a study in Beirut, Lebanon (a Mediterranean country, genotype D), found that 51% moderately controlled diabetics (versus 25% controls) were HBV+ (p less than 0.001); the controls were themselves hospital personnel, with relatively already high risk HBV exposure (Khuri KG, 1985): Thus, among different HBV geographical genotypes, Mediterranean and East European HBV genotype D seemed more diabetogenic, whereas South African genotype A is not.

Classen JB (1996) found a 60% rise in type 1 diabetes after HBV vaccination. Such a causal link was not accepted in France by Thivolet C (1999) on 28 cases. The general opinion is to vaccinate diabetics, in order to protect them against HBV.

We analyse the mechanism of action of HBV Mediterranean and East European genotype D in diabetes/insulino-resistance production. We propose that diabetes different prevalence may be explained by geographical differences between HBV genotypes.

Methods: Basic Local Alignment Search Tool Protein (BLASTP) comparison between human glucagon and HBV surface antigen HBs. Nucleotidic comparison was assessed by BLASTN (N= Nucleotide).

Results:

Glucagon                                  16-SRRAQDFVQWLM-NT-29

HBV HBs genotype D ayw                   179-FVQWLMGLS-187   (chimera of embl:X77308 and gb AAV90939)

 

Nucleotidic glucagon      tttgtgcagtggttgatg

HBV HBs                            tttgttcagtggttcatg (embl:X77308)

There is 16/18 (88,89%) nucleotide identity.

The glucagon (1-21) and des-(22-26) glucagon have potencies of <0.0001% and 0.0006% respectively (Frandsen EK, 1985, 1981), pointing to the crucial role of 22-FVQWLMNT-29 COOH-terminus.

 

The most homologous to glucagon are HBV HBs genotype D subtype ayw4 (gb AAV90939, Siberia/Estonia), ayw (embl X77308, Cagliari, Italy, chronicity), ayw3 (gb AY859852, Madrid, Spain), adw2 (hepatoma) and HBV Chinese subtype adrq+ (gb FJ787441, Bejing, China, chronicity). The diabetogenic HBV is also associated with more severe pathologies: Hepatic transplantation (gb AF289998, Australia), HIV-1 infection (gb KC113409, Brazil), adefovir chemoresistance (gb EU 027323, France).

It is noteworthy that China has 200 millions of diabetics and is also a high HBV prevalence country, and that Chinese HBV genotype (gb FJ787441, subtype adrq+) is found here to be glucagon-like.

As negative controls, other HBV genotypes or subtypes were not homologous to glucagon. For example, genotype A [South Africa, negative study of Kew C (1976) concerning the diabetes-HBV link] is not glucagon-like: This is coherent with the postulate that only glucagon-like HBV are diabetogenic genotype/subtypes.

Conclusion (preliminary): As for HCV, some HBV HBs, but not all of them, seem also implicated in insulino-resistance/diabetes by a molecular homology with mini-glucagon, which is 1000 fold more powerful than glucagon itself. These diabetogenic HBV seem to be genotypes D and C, and are restricted to some geographical areas in the world: Mediterranean area (genotype D) and China (genotype C). Genotype D is also present in other areas (India, East and West Europe, although less frequently in USA). Further studies are needed to precisely clarify this point: An analysis of the glucagon-like sequence, in addition to genotyping, in each diabetes-associated HBV would be necessary.

HBV major group a is based on the HBs sequence 124-147, and HBV subtyping is based on HBs residues 122 (y/d), 126 and 160 (w/r) (Servant-Delmas A, 2007), so they are not strictly linked to the HBs glucagon-like region 179-187, which is located downstream.

 

 fig3

 

Implications (preliminary): From our molecular homology, we would perhaps predict the absence [or a low level] of association between Diabetes and HBV in some geographical regions, where only non-diabetogenic (= non glucagon-like) are prevalent, [or associated with diabetogenic glucagon-like HBV]:

1°) no association:

South Africa                                                                                          genotype A (non diabetogenic)

Central Africa                                                                                      genotype E (non diabetogenic, non glucagon-like)

2°) low or variable level of association:

South America, Alaska                                                                   genotype F non diabetogenic, with rarely genotype D diabetogenic

USA                                                                                                             association of 4 genotypes: 2 diabetogenic D and C,

2 non diabetogenic A and B

West Europe                                                                                        association of 2 genotypes: diabetogenic D

and non diabetogenic A

This would be an analysis case by case, for the genotype/subtypes.

Most probably, those with a more severe clinical status/prognosis would be infected by diabetogenic glucagon-like HBV genotype/subtypes: Chronicity, hepatoma, transplantation, adefovir resistance, HIV-1 infection.

The second implication concerns possible side effects of HBV vaccine: It may be possible that in some susceptible individuals, the homology with mini-glucagon would promote the occurence of a diabetes in vaccinated people. Our preliminary data (updated 24.3.13) cannot draw any conclusion for the moment and need further investigation (ongoing) on Recombinax vaccine (subtype adw), Genhevac (subtype ayw) and GenerixB vaccines amino acid sequences.

 

Bibliography

Classen JB.  New Z J Med 1996

Frandsen EK, Thim L, Moody AJ, Markussen J. Structure-function relationships in glucagon. Re-evaluation of glucagon-(1-21). J Biol Chem 1985, 260: 7581-4.

Frandsen EK, Grønvald FC, Heding LG et al. Glucagon: structure-function relationships investigated by sequence deletions. Hoppe Seylers Z Physiol Chem 1981, 362: 665-77.

Kew MC, MacKay ME, Mindel A et al. Prevalence of hepatitis B surface antigen and antibody in white and black patients with diabetes mellitus. J Clin Microbiol 1976, 4: 467–9.

Korczowski R. [Australia antigen in diabetic children]. Polish. Wiad Lek 1972, 25: 1229-31.

Khuri KG, Shamma'a MH, Abourizk N. Hepatitis B virus markers in diabetes mellitus. Diabetes Care. 1985,8: 250-3.

Meluzín F, Kubecová F, Spicka J, Slavík V. [Australia antigen (HBAg) in medical personel and diabetic patients (author's transl)]. [Article in Czech] Cas Lek Cesk 1974, 113: 1387-9. Cited by Kew MC (1976).

Moucari R, Asselah T, Cazals-Hatem D et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis. Gastroenterology 2008, 134: 416-23.

Plesník V, Machálek J, Hejná J. [Finding of hepatitis B antigen (HBsAg) in diabetics in the North Moravian region].[Article in Czech]. Vnitr Lek 1976, 22: 786-91.

Servant-Delmas A, Mercier M, Girault A, Laperche S. Impact clinique, thérapeutique et diagnostique de la diversité génétique du virus de l’hépatite B. Virologie 2007, 11 : 297-307.

Thivolet C, Vialettes B, Boitard C, Bringer J. Absence de preuves pour un lien possible entre vaccination contre l'hépatite virale et survenue d'un diabète de type 1. Diabetes et Metabolisme 1999, 25: 441.

 

 

 

 

 

 

 
C78. 19° AIDS Conference-Washington (22-27 Juillet 2012) .Points forts
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Notre association n’a pas été présente à ce grand rassemblement de plusieurs dizaines de milliers de participants (recherche clinique et fondamentale, épidémiologie, aspects sociaux, associations, politiques, décideurs) pour laquelle deux des abstracts que nous avions soumis n’ont pas été retenu (ceux-ci seront publiés ultérieurement sur notre site).

Nous nous attacherons à mentionner les résultats ou approches novatrices de cette conférence à partir des excellents  compte rendus objectifs publiés par l’association NAM, qui sont en ligne (www.aidsmap.com/aids2012). A la lecture de ces compte-rendu, il apparait qu’aucune approche complémentaire/alternative n’a été retenue par le comité de lecture, à moins que quelques présentations Poster  aient échappé à la censure des lobbys et au compte-rendu de NAM (mais nous n’avons pas été présents pour le confirmer).

Comme dans toutes les autres conférences mondiales, beaucoup  de promesses de politiques avec pour objectif la fin de l’épidémie qui pourrait être atteint compte tenu  des  progrès récents en matière de prévention et de traitement du VIH, mais avec la  nécessité d’une volonté forte des politiques et la solidarité internationale. Cet objectif implique

L’aspect Vers la guérison du VIH, semble  faire du surplace, même si une déclaration définissant la feuille de route des étapes nécessaires pour atteindre la guérison, a été lancé lors du colloque. Ces étapes sont :

L’utilisation d’un traitement anti-VIH prolongé pour déterminer s’il est possible de réduire les réservoirs de cellules contenant une infection au VIH latente. Ceci a déjà été montré sur une petite fraction de séropositifs démarrant le traitement très tôt et qui peuvent arrêter  définitivement le traitement (voir  C.76-Synthèse ISHEID 2012 sur ce site)

La suppression des réservoirs latents: Des médicaments utilisés pour traiter d’autres infections et maladies sont utilisés pour stimuler les réservoirs latents afin de les détruire. Certaines études ont eu des résultats prometteurs, mais à notre avis devraient être accélérés avec des essais cliniques avec des molécules connues depuis longtemps.

Un vaccin thérapeutique, qui stimulerait le système immunitaire pour détruire les cellules activées.

L’approche d’un traitement génétique où un réservoir de cellules CD4 résistantes au VIH serait établi.  C’est l’approche utilisée avec le patient de Berlin qui est très lourde et non généralisable. De plus, on ne voit pas l’intérêt de remplacer une trithérapie à vie par un traitement immunosuppresseur toxique à vie.

Concernant la circoncision reconnue comme outil de prévention, une étude récente menée au Zimbabwe apporte une information contradictoire (augmentation e la contamination par les circoncis !), qu’il s’agit  de vérifier honnêtement.

Concernant la prophylaxie pré-exposition (PrEP), il ne semble pas d’après les compte- rendu de NAM qu’il y ait eu le moindre débat contradictoire, alors que beaucoup la considèrent encore peu efficace, coûteuse et toxique et qu’il ne s’agit  que d’un simple marketing.

Sur l’aspect économique, les médicaments génériques pourraient entraîner des économies importantes pour les pays riches dès l’an prochain car les brevets sur  Efavirenz(très souvent utilisé en première ligne malgré ses effets secondaires sur le système nerveux central) et Epivir, tombent dans le domaine public.

De plus l’arrivée de concurrents au Norvir (cobicistat) et au raltégravir (elvitégravir) pourrait faire baisser les prix sur ces deux molécules.


Le problème des neuropathies périphériques induites par certains antiviraux et peut-être par la plupart  d’entre eux, concerne, en Afrique du Sud, un quart des enfants sous traitement anti-VIH. Il est dommage que les traitements des neuropathies périphériques très invalidantes, induites par de nombreux médicaments  tant pour le HIV que pour d’autres pathologies (chimiothérapies anti-tumorales notamment) n’intéressent pas les firmes pharmaceutiques.

Mentionnons également une  étude au Kenya  qui montre que la thérapie antirétrovirale peut être considérablement retardée par la prévention de la malaria et de la diarrhée.

Indiquons enfin que le vaccin BCG contre la tuberculose peut augmenter la susceptibilité des nourrissons à l'infection au VIH, selon les résultats d'une étude. Rappelons que beaucoup de vaccinations peuvent transitoirement détériorer les paramètres immunitaires, et qu’il convient de rester prudent chez les séropositifs HIV, pour conseiller le vaccin anti grippal ou anti hépatite B.

 

 

 

 
C.77-CD4/CD8 ratio decrease in AIDS
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C.77-CD4/CD8 ratio decrease in AIDS, explained by a molecular mimicry between African HIV-1 Nef and Notch-1: Nef as a target for vaccine and NF-kB inhibitors (salicylate, resveratrol, curcumin, epigallocatechine-3-gallate).

 

Guy Mong Ky TRAN1, 2 , Adrien CAPRANI 2, Laurent GERBAUD 1

1 Auvergne University, Hospital Hotel-Dieu, Public Health Department, 63 000 Clermont-Ferrand France( This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it ).
2 Association « Positifs », Paris Cedex 18, France( This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it ).  

 

BACKGROUND

The AIDS hallmark is the simultaneous fall in CD4 and rise in CD8 T lymphocytes. Interestingly, this very pathognomonic but unexplained decrease of CD4/CD8 ratio is also characteristic of a member of the EGF family, Notch-1 function (Fowlkes BJ, 2002). Notch is defined in Drosophila development as inducing a notched wing. Calenda V (1994) found that Nef hampered drastically bone marrow progenitor cells functionality. African HIV-1 NDK strain (Spire B, 1989), which induced a fulminant AIDS killing the patient in only 15 days, decreases dramatically CD4 counts. Nef is the most abundant HIV-1 protein in infected cells (85% of mRNA). Nef is a superantigen, its action is amplified 1,000 times compared to a common antigen.

 

OBJECTIVE

We found previously Notch-1 in the 3'ORF (Open Reading Frame) or Long Terminal Repeat (LTR) of another retrovirus [Mouse Mammary Tumor Virus (MMTV)] (Tran MKG, Eurocancer, Paris 1998):

MMTV LTR 3'ORF (222-227)    PLPYTG
Notch-1 (repeat 21)         PLPYTG

We prolonged this alignment by using a chimera of Notch-1 (EGF repeats 1, 21, 22, 23, 27, 36) and Notch Drosophila (EGF repeats 22, 30):

MMTV LTR 3'ORF (213-236) PYIYRPTDA PLPYTGRY-DLNFNRW
Notch chimera            PF-YRCTNA PLPYTGRYCDLNINRW

                                                                       36 |23 |21 |1| 21 |Drosophila22|Dro30|22| 27

As Nef is located also in HIV-1 LTR, we looked for Notch-1 in Nef. 

 

 
C.76. Point de vue sur le 17° ISHEID Marseille (23-25 Mai 2012)
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Ce congrès international s’est tenu à Marseille pour la  deuxième fois depuis sa création. Il a rassemblé plus d’un millier de participants cliniciens pour beaucoup mais aussi de nombreux chercheurs faisant de la recherche fondamentale. Une soixantaine de communications orales et 150 communications Poster ont été présentées. Malheureusement de nombreux Posters  n’étaient  pas affichés et quelques conférenciers programmés tel le Professeur Gallo étaient absents. Des symposiums ont également été organisés par la plupart des firmes pharmaceutiques qui sponsorisaient la conférence. De très nombreux résultats originaux,  certains porteurs d’espérance ont été présentés. Aucune recherche non orthodoxe n’a été retenue dans cette conférence, qui comme toutes les autres conférences sont de plus en plus verrouillées par les lobbys pharmaceutiques.  Notre association est néanmoins parvenue à faire accepter deux communications, sous forme Poster, sur six abstracts soumis, travaux qui vont à l’encontre des intérêts financiers de l’industrie pharmaceutique. La  présentation de nos Posters a cependant été perturbée avec la disparition, à deux reprises des copies des Posters laissés au pied des panneaux. Il s’agit de comportements inadmissibles et indignes dans une réunion scientifique !

L’ensemble des abstracts étant publiés dans la revue  Retrovirology et en ligne sur http://www.retrovirology.com/supplements/full/1742-4690-9-S1.pdf, nous nous focaliserons  dans ce point de vue que sur quelques résultats qui  ont attirés notre attention.

La prophylaxie pré-exposition(PreP),  imaginée et défendue par les lobbys pharmaceutiques, par quelques associations et même par l’ANRS ! qui avec l’argent public organise un essai,  a fait l’objet de quelques présentations orales et Poster, qui n’ont pas eu de contradicteurs ! Pourtant, cette prophylaxie  coûteuse, toxique(TRUVADA), et non éthique car faite au détriment des séropositifs privés de traitement antiviral (c’est le cas  des trois quart des séropositifs dans le monde) risque fort d’être inefficace. Il est en effet peu probable  que des personnes refusant le préservatif, soient disposées à prendre un antiviral toxique deux heures avant l’acte sexuel, qui est rarement programmé à l’avance, notamment pour les toxicomanes. La seule PreP efficace serait un traitement en continu  avec les risques à moyen terme de toxicité et de résistance, avec un coût financier démesuré par rapport au préservatif et injustifiable pour  une demande de prise en charge par notre système de protection sociale.

Parmi les approches antivirales non classiques mentionnons les nanoparticules d’argent (Dinesh K. Singh O1) et la cortistatine A, alcaloïde stéroïdien extrait d’une éponge marine (Guillaume Mousseau O11). Les nanoparticules d’argent in vitro, à des concentrations non toxiques, inhibent  le HIV-1 en ciblant comme les anticorps neutralisants,  les glycoprotéines gp110 et gp40. Mais contrairement aux anticorps neutralisants  qui ne font qu’inhiber l’entrée du virus dans des cellules saines, les nanoparticules d’argent inhibent aussi le virus présent dans  les cellules infectées, ce qui constitue une avancée importante.  La cortistatine A à des concentrations de 0,7pM à 2,5nM inhibe  in vitro la trans- activation médiée par TaT du provirus intégré.

Beaucoup de travaux visant à l’éradication ou la guérison ont été présentés, indiquant   une volonté forte d’avancer dans cette voie, qui apparait pouvoir être atteinte  bien avant  la fabrication d’un vaccin efficace, où de nombreux obstacles sont encore présents. La preuve de la faisabilité de guérison  a été apportée avec l’exhibition à la tribune du patient berlinois où le virus a été éradiqué grâce au génie génétique [(irradiation suivi d’une greffe de moelle allopathique d’un donneur résistant au HIV-1(absence du corécepteur CCR5)].La stratégie majeure envisagée aujourd’hui en vue de l’éradication, est la réactivation des cellules  infectées  quiescentes présentes dans les réservoirs par différents agents tels que des cytokines, des inhibiteurs des histone déacetylases, ou des mitogènes en présence d’un traitement HAART efficace. Cette voie est encore au stade d’études in vitro et à la recherche des agents les plus performants et les moins toxiques.

Le  débat  sur le moment optimal pour démarrer le traitement  reste ouvert. Néanmoins il est montré ( Jean-Pierre Roudy, I 15) que traiter très tôt pourrait sur une petite minorité  permettre d’arrêter (définitivement ?) le traitement tôt. Il s’agit d’un choix et d’un pari pour le patient, qui s’il n’est pas dans la petite minorité s’engage  à prendre  sans bénéfice clair un traitement toxique  à vie, qui aurait pu être différé de plusieurs années.

Une forte minorité des présentations à cette conférence a été consacrée à l’hépatite C et à la coïnfection HIV-HCV  avec quelques avancées concernant de nouveaux antiviraux et nouveaux essais. Il s’agit de traitements lourds, coûteux et pas toujours efficaces, nécessitant en cas d’échec une greffe hépatique, sans garantie de succès. Il est stupéfiant que cette approche n’ait pas été présentée en parallèle avec une autre approche efficace, peu coûteuse et sans effets indésirables de l’hépatite C ou de la coïnfection HIV-HVC, révélant la puissance corruptrice des lobbys pharmaceutiques. Il s’agit de la silymarine, extraite du chardon marie ( Jessica Wagoneret al, Hepatology, Volume 51, Issue 6, pages 1912–1921, June 2010), dont des essais récents  ont montré  qu’elle était efficace par voie IV (P. Ferenci et al. Antivir. Ther 2011,16,1327-33) chez des patients résistants aux traitements standard ( M. Biermer et al. Gastroenterology 1137,2009,390-391), mais aussi par voie orale sous forme d’un mélange de phosphatidylcholine et de silymarine(Milk Thistle), ce qui multiplie par 10 la biodisponibilité (Reddy K.R.et al. Clin. Trials, 2011,XX,1-11). Enfin il a été observé qu’en monothérapie la silibinine par voie I.V permettait  sur un patient coinfecté d’éradiquer le HCV et de contrôler le HIV (Ferenci P.et al, J Clin Virol. 2010 Oct.;49(2):131-3). De plus, en cas de transplantation hépatique après échec du traitement standard, la silibinine empêche la réinfection (P. Neuhaus et al. Exp Clin Transplant. 2011 Feb;9(1):1-6,  Ferenci P. et al. J Hepatol. 2011 Mar;54(3):591-2; author reply 592-3, Neumann UPet al.J Hepatol. 2010 Jun;52(6):951-2).Notre association est intervenue à plusieurs reprises pour rappeler ces travaux, mais s’est fait couper le micro par les Présidents de session !

Le texte intégral de nos  2 Posters  dont les titres suivent se trouvent sur ce site dans la rubrique :nos publications  (C.75 et C.77) :

Use of new targets (D-Mannose receptor, sodium channel voltage dependent) in a new effective, low cost  HAART. Validation with the presentation of a clinical case. (C.75 sur ce site)

CD4/CD8 ratio decrease in AIDS, explained by a molecular mimicry between African HIV-1 Nef and Notch-1: Nef as a target for vaccine and NF-kB inhibitors (salicylate, resveratrol, curcumin, epigallocatechine-3-gallate). (C.77 sur ce site)

L’un montre, sur un cas clinique que l’on peut dans une trithérapie remplacer deux antiviraux classiques et toxiques par  des compléments alimentaires  non toxiques. L’autre  fournit une clé de la diminution  systématique du rapport CD4/CD8  observée au cours de l’infection par le VIH et propose des solutions pour la contrecarrer en utilisant   des inhibiteurs  de NF-kB, denués de  toute toxicité (salicylate, resveratrol,curcumin,…).

La présentation de ces travaux a été permise par l’aide accordée par le Laboratoire GILEAD pour le déplacement à cette conférence de 3 membres actifs de notre Association, que nous remercions.

 
C.75 bis. Nouveau traitement efficace, de faible toxicité et de faible coût, utilisant de nouvelle
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C.75bis.Nouveau traitement efficace, de faible toxicité et de faible coût, utilisant de nouvelles cibles (D-Mannose récepteur,  canal sodique  voltage dépendant), et resvératrol. Validation avec la présentation d'un cas clinique.

A. Caprani1, G.M.K. Tran1, 2, L. Roudière3
1Association'POSITIFS 'ParisCedex, France ( This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it ),2Clermont-Ferrand Université Hôpital Hôtel-Dieu, de la santé publique,Clermont-Ferrand, France ( This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it ), 3HôpitalPitié-Salpêtrière, Paris, France

Poster présenté en anglais(C.75.), au symposium international ISHEID 2012 à Marseille
                                                                                                                         Bases de l’étude
Des données négligées plus ou moins récentes, ont montré que le canal sodique voltage-dépendant (Tran MKG13th ISHEID2002, IXe Int.Conf.AIDS, Berlin, 1993) et le récepteur du mannose [14 ° Bandivdekar AH ISHEID Toulon 2006 (PP 2.14); J. Acquir. Immune.Defic.Syndr.2008, Virology.2008, J.Virol2012 (86-4) 2153; J Reprod Immunol. 2011 (92 (1-2) 1; Science2011 (25 334 (6059) 1097; NeurobehavHIV Med 2011 (1, 3) 41; PlosOne 2011.6 (11) 28 014 e] sont impliqués dans la transmission du VIH. En particulier, le récepteur du mannose semble essentiel dans la contamination puisque dans un couple discordant, le partenaire non infecté mâle ne possède pas ce récepteur (14 ° ISHEID, Bandivdekar AH et al.). Le resvératrol est un produit naturel qui présente une activité antivirale in vitro contre le VIH -1. Son activité antivirale Implique une activité anti Tat (HS Zhang, 2009) et  une synergie avec les analogues nucléosidiques ((HerediaA, 2008.). De  ces faits, nous avons décidé de changer le traitement d'un patients de 67 ans, VIH + depuis 28 ans , sous  trithérapie antirétrovirale active depuis 14 ans, et sous la thérapie sui vante (Reyataz 200mg deux fois par jour, Kivexa (abacavir 600 mg + 300mg Epivir) une foispar jour) depuis 3 ans. Le patient présentant de nombreux des effets secondaires (maladie coronarienne,ostéoporose, lipodystrophie, troubles de la libido, ...), nous avons, afin de réduire la toxicité à long terme des thérapies classiques,  décidé de remplacer successivement sa thérapie par les suivantes:
1) Epivir (150 mg deux fois par jour) + Reyataz (200 mg deux fois par jour) + TR resvératrol (500mg deux fois par jour), pendant 6 mois, 2) Epivir (150 mg deux fois par jour) + TR resvératrol (500mg deux fois par jour), le D-Mannose 1g trois fois par jour, Omacor (esters éthyliques d'acides gras en oméga  3) 1g deux fois par jour, pendant 10 mois. Nous devons rappeler que les acides gras en  oméga-3 se  lient  au canal sodique (Isbilan Banu 2006), 3) Resvératrol TR (500mg deux fois par jour), D-Mannose 1g trois fois par jour, Omacor (esters éthyliques d'acides gras oméga 3) 1g deux fois par jour, pendant un mois.
 
 


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