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Feb 26
C78. 19° AIDS Conference-Washington (22-27 Juillet 2012) .Points forts
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Notre association n’a pas été présente à ce grand rassemblement de plusieurs dizaines de milliers de participants (recherche clinique et fondamentale, épidémiologie, aspects sociaux, associations, politiques, décideurs) pour laquelle deux des abstracts que nous avions soumis n’ont pas été retenu (ceux-ci seront publiés ultérieurement sur notre site).

Nous nous attacherons à mentionner les résultats ou approches novatrices de cette conférence à partir des excellents  compte rendus objectifs publiés par l’association NAM, qui sont en ligne (www.aidsmap.com/aids2012). A la lecture de ces compte-rendu, il apparait qu’aucune approche complémentaire/alternative n’a été retenue par le comité de lecture, à moins que quelques présentations Poster  aient échappé à la censure des lobbys et au compte-rendu de NAM (mais nous n’avons pas été présents pour le confirmer).

Comme dans toutes les autres conférences mondiales, beaucoup  de promesses de politiques avec pour objectif la fin de l’épidémie qui pourrait être atteint compte tenu  des  progrès récents en matière de prévention et de traitement du VIH, mais avec la  nécessité d’une volonté forte des politiques et la solidarité internationale. Cet objectif implique

L’aspect Vers la guérison du VIH, semble  faire du surplace, même si une déclaration définissant la feuille de route des étapes nécessaires pour atteindre la guérison, a été lancé lors du colloque. Ces étapes sont :

L’utilisation d’un traitement anti-VIH prolongé pour déterminer s’il est possible de réduire les réservoirs de cellules contenant une infection au VIH latente. Ceci a déjà été montré sur une petite fraction de séropositifs démarrant le traitement très tôt et qui peuvent arrêter  définitivement le traitement (voir  C.76-Synthèse ISHEID 2012 sur ce site)

La suppression des réservoirs latents: Des médicaments utilisés pour traiter d’autres infections et maladies sont utilisés pour stimuler les réservoirs latents afin de les détruire. Certaines études ont eu des résultats prometteurs, mais à notre avis devraient être accélérés avec des essais cliniques avec des molécules connues depuis longtemps.

Un vaccin thérapeutique, qui stimulerait le système immunitaire pour détruire les cellules activées.

L’approche d’un traitement génétique où un réservoir de cellules CD4 résistantes au VIH serait établi.  C’est l’approche utilisée avec le patient de Berlin qui est très lourde et non généralisable. De plus, on ne voit pas l’intérêt de remplacer une trithérapie à vie par un traitement immunosuppresseur toxique à vie.

Concernant la circoncision reconnue comme outil de prévention, une étude récente menée au Zimbabwe apporte une information contradictoire (augmentation e la contamination par les circoncis !), qu’il s’agit  de vérifier honnêtement.

Concernant la prophylaxie pré-exposition (PrEP), il ne semble pas d’après les compte- rendu de NAM qu’il y ait eu le moindre débat contradictoire, alors que beaucoup la considèrent encore peu efficace, coûteuse et toxique et qu’il ne s’agit  que d’un simple marketing.

Sur l’aspect économique, les médicaments génériques pourraient entraîner des économies importantes pour les pays riches dès l’an prochain car les brevets sur  Efavirenz(très souvent utilisé en première ligne malgré ses effets secondaires sur le système nerveux central) et Epivir, tombent dans le domaine public.

De plus l’arrivée de concurrents au Norvir (cobicistat) et au raltégravir (elvitégravir) pourrait faire baisser les prix sur ces deux molécules.


Le problème des neuropathies périphériques induites par certains antiviraux et peut-être par la plupart  d’entre eux, concerne, en Afrique du Sud, un quart des enfants sous traitement anti-VIH. Il est dommage que les traitements des neuropathies périphériques très invalidantes, induites par de nombreux médicaments  tant pour le HIV que pour d’autres pathologies (chimiothérapies anti-tumorales notamment) n’intéressent pas les firmes pharmaceutiques.

Mentionnons également une  étude au Kenya  qui montre que la thérapie antirétrovirale peut être considérablement retardée par la prévention de la malaria et de la diarrhée.

Indiquons enfin que le vaccin BCG contre la tuberculose peut augmenter la susceptibilité des nourrissons à l'infection au VIH, selon les résultats d'une étude. Rappelons que beaucoup de vaccinations peuvent transitoirement détériorer les paramètres immunitaires, et qu’il convient de rester prudent chez les séropositifs HIV, pour conseiller le vaccin anti grippal ou anti hépatite B.

 

 

 

 
C.77-CD4/CD8 ratio decrease in AIDS
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C.77-CD4/CD8 ratio decrease in AIDS, explained by a molecular mimicry between African HIV-1 Nef and Notch-1: Nef as a target for vaccine and NF-kB inhibitors (salicylate, resveratrol, curcumin, epigallocatechine-3-gallate).

 

Guy Mong Ky TRAN1, 2 , Adrien CAPRANI 2, Laurent GERBAUD 1

1 Auvergne University, Hospital Hotel-Dieu, Public Health Department, 63 000 Clermont-Ferrand France( This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it ).
2 Association « Positifs », Paris Cedex 18, France( This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it ).  

 

BACKGROUND

The AIDS hallmark is the simultaneous fall in CD4 and rise in CD8 T lymphocytes. Interestingly, this very pathognomonic but unexplained decrease of CD4/CD8 ratio is also characteristic of a member of the EGF family, Notch-1 function (Fowlkes BJ, 2002). Notch is defined in Drosophila development as inducing a notched wing. Calenda V (1994) found that Nef hampered drastically bone marrow progenitor cells functionality. African HIV-1 NDK strain (Spire B, 1989), which induced a fulminant AIDS killing the patient in only 15 days, decreases dramatically CD4 counts. Nef is the most abundant HIV-1 protein in infected cells (85% of mRNA). Nef is a superantigen, its action is amplified 1,000 times compared to a common antigen.

 

OBJECTIVE

We found previously Notch-1 in the 3'ORF (Open Reading Frame) or Long Terminal Repeat (LTR) of another retrovirus [Mouse Mammary Tumor Virus (MMTV)] (Tran MKG, Eurocancer, Paris 1998):

MMTV LTR 3'ORF (222-227)    PLPYTG
Notch-1 (repeat 21)         PLPYTG

We prolonged this alignment by using a chimera of Notch-1 (EGF repeats 1, 21, 22, 23, 27, 36) and Notch Drosophila (EGF repeats 22, 30):

MMTV LTR 3'ORF (213-236) PYIYRPTDA PLPYTGRY-DLNFNRW
Notch chimera            PF-YRCTNA PLPYTGRYCDLNINRW

                                                                       36 |23 |21 |1| 21 |Drosophila22|Dro30|22| 27

As Nef is located also in HIV-1 LTR, we looked for Notch-1 in Nef. 

 

 
C.76. Point de vue sur le 17° ISHEID Marseille (23-25 Mai 2012)
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Ce congrès international s’est tenu à Marseille pour la  deuxième fois depuis sa création. Il a rassemblé plus d’un millier de participants cliniciens pour beaucoup mais aussi de nombreux chercheurs faisant de la recherche fondamentale. Une soixantaine de communications orales et 150 communications Poster ont été présentées. Malheureusement de nombreux Posters  n’étaient  pas affichés et quelques conférenciers programmés tel le Professeur Gallo étaient absents. Des symposiums ont également été organisés par la plupart des firmes pharmaceutiques qui sponsorisaient la conférence. De très nombreux résultats originaux,  certains porteurs d’espérance ont été présentés. Aucune recherche non orthodoxe n’a été retenue dans cette conférence, qui comme toutes les autres conférences sont de plus en plus verrouillées par les lobbys pharmaceutiques.  Notre association est néanmoins parvenue à faire accepter deux communications, sous forme Poster, sur six abstracts soumis, travaux qui vont à l’encontre des intérêts financiers de l’industrie pharmaceutique. La  présentation de nos Posters a cependant été perturbée avec la disparition, à deux reprises des copies des Posters laissés au pied des panneaux. Il s’agit de comportements inadmissibles et indignes dans une réunion scientifique !

L’ensemble des abstracts étant publiés dans la revue  Retrovirology et en ligne sur http://www.retrovirology.com/supplements/full/1742-4690-9-S1.pdf, nous nous focaliserons  dans ce point de vue que sur quelques résultats qui  ont attirés notre attention.

La prophylaxie pré-exposition(PreP),  imaginée et défendue par les lobbys pharmaceutiques, par quelques associations et même par l’ANRS ! qui avec l’argent public organise un essai,  a fait l’objet de quelques présentations orales et Poster, qui n’ont pas eu de contradicteurs ! Pourtant, cette prophylaxie  coûteuse, toxique(TRUVADA), et non éthique car faite au détriment des séropositifs privés de traitement antiviral (c’est le cas  des trois quart des séropositifs dans le monde) risque fort d’être inefficace. Il est en effet peu probable  que des personnes refusant le préservatif, soient disposées à prendre un antiviral toxique deux heures avant l’acte sexuel, qui est rarement programmé à l’avance, notamment pour les toxicomanes. La seule PreP efficace serait un traitement en continu  avec les risques à moyen terme de toxicité et de résistance, avec un coût financier démesuré par rapport au préservatif et injustifiable pour  une demande de prise en charge par notre système de protection sociale.

Parmi les approches antivirales non classiques mentionnons les nanoparticules d’argent (Dinesh K. Singh O1) et la cortistatine A, alcaloïde stéroïdien extrait d’une éponge marine (Guillaume Mousseau O11). Les nanoparticules d’argent in vitro, à des concentrations non toxiques, inhibent  le HIV-1 en ciblant comme les anticorps neutralisants,  les glycoprotéines gp110 et gp40. Mais contrairement aux anticorps neutralisants  qui ne font qu’inhiber l’entrée du virus dans des cellules saines, les nanoparticules d’argent inhibent aussi le virus présent dans  les cellules infectées, ce qui constitue une avancée importante.  La cortistatine A à des concentrations de 0,7pM à 2,5nM inhibe  in vitro la trans- activation médiée par TaT du provirus intégré.

Beaucoup de travaux visant à l’éradication ou la guérison ont été présentés, indiquant   une volonté forte d’avancer dans cette voie, qui apparait pouvoir être atteinte  bien avant  la fabrication d’un vaccin efficace, où de nombreux obstacles sont encore présents. La preuve de la faisabilité de guérison  a été apportée avec l’exhibition à la tribune du patient berlinois où le virus a été éradiqué grâce au génie génétique [(irradiation suivi d’une greffe de moelle allopathique d’un donneur résistant au HIV-1(absence du corécepteur CCR5)].La stratégie majeure envisagée aujourd’hui en vue de l’éradication, est la réactivation des cellules  infectées  quiescentes présentes dans les réservoirs par différents agents tels que des cytokines, des inhibiteurs des histone déacetylases, ou des mitogènes en présence d’un traitement HAART efficace. Cette voie est encore au stade d’études in vitro et à la recherche des agents les plus performants et les moins toxiques.

Le  débat  sur le moment optimal pour démarrer le traitement  reste ouvert. Néanmoins il est montré ( Jean-Pierre Roudy, I 15) que traiter très tôt pourrait sur une petite minorité  permettre d’arrêter (définitivement ?) le traitement tôt. Il s’agit d’un choix et d’un pari pour le patient, qui s’il n’est pas dans la petite minorité s’engage  à prendre  sans bénéfice clair un traitement toxique  à vie, qui aurait pu être différé de plusieurs années.

Une forte minorité des présentations à cette conférence a été consacrée à l’hépatite C et à la coïnfection HIV-HCV  avec quelques avancées concernant de nouveaux antiviraux et nouveaux essais. Il s’agit de traitements lourds, coûteux et pas toujours efficaces, nécessitant en cas d’échec une greffe hépatique, sans garantie de succès. Il est stupéfiant que cette approche n’ait pas été présentée en parallèle avec une autre approche efficace, peu coûteuse et sans effets indésirables de l’hépatite C ou de la coïnfection HIV-HVC, révélant la puissance corruptrice des lobbys pharmaceutiques. Il s’agit de la silymarine, extraite du chardon marie ( Jessica Wagoneret al, Hepatology, Volume 51, Issue 6, pages 1912–1921, June 2010), dont des essais récents  ont montré  qu’elle était efficace par voie IV (P. Ferenci et al. Antivir. Ther 2011,16,1327-33) chez des patients résistants aux traitements standard ( M. Biermer et al. Gastroenterology 1137,2009,390-391), mais aussi par voie orale sous forme d’un mélange de phosphatidylcholine et de silymarine(Milk Thistle), ce qui multiplie par 10 la biodisponibilité (Reddy K.R.et al. Clin. Trials, 2011,XX,1-11). Enfin il a été observé qu’en monothérapie la silibinine par voie I.V permettait  sur un patient coinfecté d’éradiquer le HCV et de contrôler le HIV (Ferenci P.et al, J Clin Virol. 2010 Oct.;49(2):131-3). De plus, en cas de transplantation hépatique après échec du traitement standard, la silibinine empêche la réinfection (P. Neuhaus et al. Exp Clin Transplant. 2011 Feb;9(1):1-6,  Ferenci P. et al. J Hepatol. 2011 Mar;54(3):591-2; author reply 592-3, Neumann UPet al.J Hepatol. 2010 Jun;52(6):951-2).Notre association est intervenue à plusieurs reprises pour rappeler ces travaux, mais s’est fait couper le micro par les Présidents de session !

Le texte intégral de nos  2 Posters  dont les titres suivent se trouvent sur ce site dans la rubrique :nos publications  (C.75 et C.77) :

Use of new targets (D-Mannose receptor, sodium channel voltage dependent) in a new effective, low cost  HAART. Validation with the presentation of a clinical case. (C.75 sur ce site)

CD4/CD8 ratio decrease in AIDS, explained by a molecular mimicry between African HIV-1 Nef and Notch-1: Nef as a target for vaccine and NF-kB inhibitors (salicylate, resveratrol, curcumin, epigallocatechine-3-gallate). (C.77 sur ce site)

L’un montre, sur un cas clinique que l’on peut dans une trithérapie remplacer deux antiviraux classiques et toxiques par  des compléments alimentaires  non toxiques. L’autre  fournit une clé de la diminution  systématique du rapport CD4/CD8  observée au cours de l’infection par le VIH et propose des solutions pour la contrecarrer en utilisant   des inhibiteurs  de NF-kB, denués de  toute toxicité (salicylate, resveratrol,curcumin,…).

La présentation de ces travaux a été permise par l’aide accordée par le Laboratoire GILEAD pour le déplacement à cette conférence de 3 membres actifs de notre Association, que nous remercions.

 
C.75 bis. Nouveau traitement efficace, de faible toxicité et de faible coût, utilisant de nouvelle
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C.75bis.Nouveau traitement efficace, de faible toxicité et de faible coût, utilisant de nouvelles cibles (D-Mannose récepteur,  canal sodique  voltage dépendant), et resvératrol. Validation avec la présentation d'un cas clinique.

A. Caprani1, G.M.K. Tran1, 2, L. Roudière3
1Association'POSITIFS 'ParisCedex, France ( This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it ),2Clermont-Ferrand Université Hôpital Hôtel-Dieu, de la santé publique,Clermont-Ferrand, France ( This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it ), 3HôpitalPitié-Salpêtrière, Paris, France

Poster présenté en anglais(C.75.), au symposium international ISHEID 2012 à Marseille
                                                                                                                         Bases de l’étude
Des données négligées plus ou moins récentes, ont montré que le canal sodique voltage-dépendant (Tran MKG13th ISHEID2002, IXe Int.Conf.AIDS, Berlin, 1993) et le récepteur du mannose [14 ° Bandivdekar AH ISHEID Toulon 2006 (PP 2.14); J. Acquir. Immune.Defic.Syndr.2008, Virology.2008, J.Virol2012 (86-4) 2153; J Reprod Immunol. 2011 (92 (1-2) 1; Science2011 (25 334 (6059) 1097; NeurobehavHIV Med 2011 (1, 3) 41; PlosOne 2011.6 (11) 28 014 e] sont impliqués dans la transmission du VIH. En particulier, le récepteur du mannose semble essentiel dans la contamination puisque dans un couple discordant, le partenaire non infecté mâle ne possède pas ce récepteur (14 ° ISHEID, Bandivdekar AH et al.). Le resvératrol est un produit naturel qui présente une activité antivirale in vitro contre le VIH -1. Son activité antivirale Implique une activité anti Tat (HS Zhang, 2009) et  une synergie avec les analogues nucléosidiques ((HerediaA, 2008.). De  ces faits, nous avons décidé de changer le traitement d'un patients de 67 ans, VIH + depuis 28 ans , sous  trithérapie antirétrovirale active depuis 14 ans, et sous la thérapie sui vante (Reyataz 200mg deux fois par jour, Kivexa (abacavir 600 mg + 300mg Epivir) une foispar jour) depuis 3 ans. Le patient présentant de nombreux des effets secondaires (maladie coronarienne,ostéoporose, lipodystrophie, troubles de la libido, ...), nous avons, afin de réduire la toxicité à long terme des thérapies classiques,  décidé de remplacer successivement sa thérapie par les suivantes:
1) Epivir (150 mg deux fois par jour) + Reyataz (200 mg deux fois par jour) + TR resvératrol (500mg deux fois par jour), pendant 6 mois, 2) Epivir (150 mg deux fois par jour) + TR resvératrol (500mg deux fois par jour), le D-Mannose 1g trois fois par jour, Omacor (esters éthyliques d'acides gras en oméga  3) 1g deux fois par jour, pendant 10 mois. Nous devons rappeler que les acides gras en  oméga-3 se  lient  au canal sodique (Isbilan Banu 2006), 3) Resvératrol TR (500mg deux fois par jour), D-Mannose 1g trois fois par jour, Omacor (esters éthyliques d'acides gras oméga 3) 1g deux fois par jour, pendant un mois.
 
 
C.75.New effective therapy, with low toxicity and low costs, implying new targets (D-Mannose recept
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C.75.New  effective therapy, with low toxicity and low costs, implying new targets (D-Mannose receptor, sodium channel voltage dependant), and Resveratrol. Validation with the presentation of a  clinical case.
A. Caprani1, G.M.K. Tran1,2, L. Roudière3
Association'POSITIFS', ParisCedex, France( This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it ), Clermont-Ferrand University, Hospital Hotel-Dieu, Public Health, Clermont-Ferrand, France( This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it ), 3HôpitalPitié-Salpétriere, Paris, France
Poster présenté au symposium international ISHEID 2012 Marseille- Abstract publié dans Retrovirology2012 Vol 9 Suppl1:P13

                                                                                                                    Background

Neglected data more or less recent, showed that the voltage-dependent sodium channel (Tran MKG,13th ISHEID2002,IXth Int.Conf.AIDS, Berlin 1993) and the Mannose receptor [Bandivdekar AH 14°ISHEID Toulon 2006 (PP 2.14); J Acquir.Immune.Defic.Syndr.2008,Virology.2008,J.Virol2012(86-4) 2153;J Reprod Immunol. 2011(92(1-2)1;Science2011(25 334(6059)1097;NeurobehavHIV Med 2011(1;3)41;PLoSOne 2011,6(11) e 28014 ] are involved in the transmission of HIV. In particular, the mannose Receptor seem essential for contamination since in  a discordant couple, the uninfected male partner does not own this receptor(14° ISHEID, Bandivdekar A.H et al.). Resveratrol is a natural product which exhibits, in vitro, an antiviral activity against HIV-1. Its antiviral activity involves an anti TaT activity (Zhang HS,2009) and a synergy with nucleoside analogues((HerediaA,2008.).From these facts, we decided to change the therapy of a 67 years old patient, HIV+ since 28 years, under active antiretroviral therapy  for 14 years, and under the following therapy( Reyataz 200mg twice daily, Kivexa(Abacavir 600mg + Epivir 300mg) once daily) since 3 years. The patient presenting many side effects(coronary heart disease, osteoporosis, lipodistrophy, libido disorders,…), we have, in order to reduce the long term toxicity of orthodoxic therapies, decided to replace successively his therapy by the following ones:

1)Epivir(150mg twice daily)+Reyataz(200mg twice daily)+Resveratrol TR (500mg twice daily), during 6 months;2) Epivir(150mg twice daily) + Resveratrol TR (500mg twice daily), D-Mannose 1g thrice daily, Omacor( ethyl esters of omega3 fatty acids) 1g twice daily,during 10 months. We have to recall that omega-3 fatty acids bind the Na+ channel( Isbilan Banu 2006);3) Resveratrol TR (500mg twice daily), D-Mannose 1g thrice daily, Omacor( ethyl esters of omega3 fatty acids) 1g twice daily, during one month.

 


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