Dans
la synthèse de cette Conférence, où deux membres de notre
association ont participé activement en présentant deux
communications Poster, ainsi qu’un abstract accepté en CD-R, nous
nous focaliserons principalement sur les approches thérapeutiques où «
Positifs » a été pionnier, les traitements intermittents et
les traitements alternatifs/complémentaires.
Nous
rappellerons cependant les résultats majeurs de cette Conférence qui
est la plus importante jamais organisée tant au niveau du nombre de
communications (10.000) que du nombre de participants (15.000), que
par la couverture médiatique (5.000) ou politique (politiques
canadiens, à l’exception du premier ministre canadien, homophobe
notoire, Bill Clinton, Michèle Bachelet, Xavier Bertrand avec lecture
d’un message de Chirac, Bill et Melinda Gates, ...)
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Préventions
Deux
approches complémentaires de la prévention, dans la continuité de
la 3° IAS de Rio (voir notre synthèse
sur ce site) ont été présentées – le préservatif restant la prévention
majeure incontournable – à savoir une prévention chirurgicale avec
la circoncision, et une prévention par
microbicides au niveau de la
muqueuse vaginale ou rectale. Concernant le préservatif,
il reste encore très peu utilisé dans les pays en voie de développement,
où il est encore peu
disponible, coûteux et pas intégré dans la culture des pays.
Concernant les pays développés l’usage du préservatif recule et
l’épidémie repart. On peut se poser la question de la qualité,
l’objectivité et l’efficacité des campagnes de prévention. Trop de prévention dans les
campagnes tue la prévention. On ne peut pas donner les mêmes
recommandations pour
toutes les pratiques sexuelles. Ainsi, recommander, sans succès, de
faire une fellation avec un préservatif alors qu’aucune étude sérieuse
n’a permis de valider un réel risque est aberrant. Il est par
contre indispensable de focaliser les campagnes sur la contamination hétérosexuelle et la sodomie, et notamment sur
le risque pour l’homosexuel passif. Même s’il est de plus admis
que le risque de contamination dépend, comme pour tout agent pathogène, de sa concentration (charge virale), et que
les séropositifs traités, notamment ceux avec une charge virale indétectable,
sont peu ou pas contaminants ; ce qui explique la relativement faible
augmentation de la contamination dans les pays développés, malgré
le relâchement de la prévention. Il est nécessaire de focaliser la
prévention sur la contamination hétérosexuelle, la sodomie et
surtout insister pour un dépistage systématique volontaire de la
population sexuellement active, une forte proportion de nouvelles
contaminations provenant de séropositifs qui s’ignorent.
Circoncision
49 études confirment
les premiers résultats de 2004 et ceux de la 3°IAS de 2005 à Rio.
Il est établi que la circoncision réduit de 50 à 90% le risque de
transmission du HIV, mais également des autres MST. Il serait temps
maintenant de mettre en œuvre à grande échelle ce moyen simple de
prévention, notamment dans les pays en voie de développement où le
préservatif est encore cher et rare.
Microbicides
De
grandes avancées ont été réalisées dans le domaine des
microbicides avec la présentation de 51 communications. L’objectif
des microbicides est de donner aux femmes le contrôle de la
contamination face à un homme qui n’utilise pas le préservatif. Le
mécanisme des microbicides est soit d’avoir une action anti-rétrovirale
locale, soit d’améliorer la barrière physique et physiologique de
la muqueuse vaginale, et accessoirement rectale. Dans la cinquantaine
de substances à l’étude, seize sont en essai, dont certains en
phase 3, avec plusieurs milliers de femmes incluses dans chaque essai.
Il est raisonnable de prévoir la mise sur le marché dans un délai
de deux ans.
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Traitements
intermittents
Un
nombre important de communications (63) sur les arrêts thérapeutiques
programmés, pour lesquels l’association « Positifs » a
été un pionnier (congrès européen de Lisbonne de 1999) et défenseur
obstiné, ont conduits à des résultats relativement contradictoires,
incohérents, voire paradoxaux et irrationnels. Les contradictions
proviennent principalement de la diversité des protocoles et des critères
d’inclusion. Dans les protocoles, la reprise du traitement après
interruption est soit prédéterminée
par des intervalles de temps fixés à l’avance (semaines ou mois),
soit par un seuil des CD4 variant selon les études entre 250 et 350.
Les critères d’inclusions peuvent être très différentiels, les
CD4 à l’inclusion variant entre 150 et 500 et plus, NADIR < 250
critère ou non d’exclusion. La plus grosse étude SMART (Strategies
for Management of Antiretroviral Therapy), avec 5 472 patients, dont
on peut s’interroger à la lecture des conclusions qui manquent
d’objectivité, si elle n’a pour seul objectif que de tuer une
voie thérapeutique au bénéfice des lobbys pharmaceutiques. Cette étude
vient d’être publiée dans le numéro du 30 novembre du New England
Journal of Medicine.
Cette étude a fait l’objet
d’une présentation orale, alors qu’un important essai italien
(ISS PART Poster THPE0146) qui conduit à des conclusions quelque peu
contradictoires a été relargué en présentation poster.
L’essai
SMART financé par l’industrie pharmaceutique à concerné 5 472
patients de 33 pays avec 300
sites et a duré 16 mois Les participants devaient avoir plus de 350
CD4, à l’inclusion (valeur
moyenne 597), une charge virale inférieure à 400 copies pour plus de
72% d’entre eux. Il s’agit donc d’une population très hétérogène.
La reprise du traitement était instituée dès que les CD4 passaient
au dessous du seuil de 250. Différentes conclusions peuvent être tirées
de l’étude dont certaines sont évidentes, d’autres paradoxales.
Le groupe en traitement continu possède un nombre de CD4
significativement plus élevé et une charge virale significativement
plus basse. Le résultat majeur claironné pour
fermer cette voie thérapeutique est que le nombre d’évènements
associés à une progression de
la maladie ou à des décès est augmenté dans le groupe intermittent
(55 contre 30). Cependant, statistiquement si on compare les groupes
pour un même nombre de CD4 et une même charge virale,
l’augmentation du risque de 40% n’est pas significative (p=0,12).
Par ailleurs, il apparaît que le groupe traité en continu a moins
d’effets secondaires, cardiaques, rénaux ou hépatiques que le
groupe traité en intermittence, que l’on avait enfin, avec retard,
reconnu associés aux traitements anti-rétroviraux. On a
l’impression de marcher sur la tête ! Pour clore l’intérêt
du maintien d’un traitement à vie, on nous annonce que le dépouillement
d’un questionnaire sur la qualité de vie fourni aux patients montre
que les patients se sentent mieux dans le groupe traité en continu !
L’autre
grand essai, qui montre au contraire la faisabilité et l’intérêt,
tant du point de vue thérapeutique, économique et confort du patient,
est un essai italien (Abstract THPE0146),
mené sous l’égide du Ministère de la santé. Il porte sur 273
patients ayant au départ un nombre de CD4 supérieur à 500 et une
charge virale indétectable. Les résultats présentés portent sur
une durée de 24 mois, mais l’étude se poursuit. Dans le protocole,
il y a 5 interruptions de 1, 1,
2, 2, et 3 mois, suivies de 3 mois de traitement HAART. À 2 ans, 86,5%
dans le groupe traité en continu et 69% dans le
groupe intermittent ont encore un nombre de CD4 supérieur à 500. On
n’observe aucune différence significative en termes de charge
virale ou d’échec virologique (24 versus 26). Il est à noter que
dans le groupe intermittent, on a 30% de résistance à 24 mois, prévisibles
d’après les mutations présentes au départ et l’utilisation
d’inhibiteurs de protéase non boostés.
D’autres
essais de moindre ampleur montrent tous que l’interruption est
faisable sans risque si la reprise se fait au seuil de 350 CD4. Même
dans l’essai ANRS 116, SALTO, où la reprise se fait à 300 CD4, 88%
des 99 patients de l’essai sont encore sans traitement à 24 mois.
Par ailleurs, il est établi que les chances de réussite dépendent
du NADIR (CD4 supérieur à 250 à l’initiation du traitement
HARRT) et ADN viral au démarrage de l’intermittence.
Concernant le NADIR, il est montré que plus celui-ci est bas, plus la
chute est rapide au début de l’interruption.
En résumé, en dépit de l’acharnement des lobbies
pharmaceutiques à enterrer les traitements par intermittence avec
l’essai SMART qui a gaspillé un budget considérable au détriment
d’une recherche clinique utile au patient, toutes les études
convergent pour montrer le bien-fondé de cette stratégie thérapeutique,
même si des études restent à faire pour établir les critères de sélection
des patients pouvant bénéficier des plus longues interruptions.
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Anti-viraux
Beaucoup
de présentations orales ou/et Poster présentent de nouveaux antiviraux
dans les différentes classes, à des phases plus ou moins avancées.
Il se confirme que le Darunavir (TMC114), inhibiteur de protéase
à booster avec de faibles doses de ritonavir, utilisé comme solution
de sauvetage à l’échec thérapeutique, reste efficace à 48
semaines. Parmi les anciens antiviraux, l’intérêt du Kalétra (Lopinavir/ritonavir)
mérite d’être souligné. Il est en effet confirmé son efficacité
en monothérapie dans un essai d’une durée de 48 semaines.
Beaucoup
d’intérêt pour les inhibiteurs du CCR5, avec présentation de 34
communications, mais peu d’études cliniques. Signalons cependant
l’étude américaine ACTG5211 (Abstract THLB0217), effectuée avec
le Vicriviroc sur 118 patients pendant 48 semaines. On observe une
action très rapide et efficace. On doit cependant signaler chez 5 des
patients des pathologies malignes, dont trois lymphomes.
Parmi
les inhibiteurs de fusion, en complément à l’enfurvitide (Fuzeon)
qui nécessite deux injection en SC par jour, pour lequel les patients
continuent à faire de la résistance, deux nouvelles molécules le
TR1144 et le TRI 999 sont efficaces lorsque le Fuzeon est résistant,
et ne nécessitent qu’une injection par semaine.
Mentionnons
enfin une molécule non toxique extraite de la feuille d’olivier,
l’oleuropein qui est à la fois inhibiteur d’entrée et anti-intégrase
(CDAD143), et qui n’été étudié qu’in
vitro. Il est dommage mais révélateur
qu’une molécule aussi potentiellement intéressante se retrouve en
présentation CD, c'est-à-dire non visible. Signalons de plus que la
feuille d’olivier a été préconisée et utilisée comme anti-HIV
par de nombreux patients depuis près de 10 ans.
Notre
serveur Web en avait fait état.
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Approche nutritionnelle
C’est
une surprise pour un congrès de cette importance. La voie
nutritionnelle est enfin reconnue avec 395 communications (beaucoup dans
la conférence off, CD) sur cet aspect, qui a de plus été présenté
comme un fait majeur dans les conclusions du congrès. On ne qu’être
étonné que cette voie, connue depuis 20 ans et justifiée par de
nombreuses études scientifiques, notamment épidémiologiques (cf.
notre serveur),
qui a été utilisée par de très
nombreux patients, la plupart du temps avec le mépris des hospitaliers,
ait mis autant de temps pour avoir droit de cité. Il serait temps que
les hospitaliers soient un peu plus à l’écoute de leurs patients,
aient un peu plus d’humilité sur la relativité de leur savoir et
fassent parfois des mea culpa.
La connexion nutrition–Sida est tellement forte dans les pays
africains les plus pauvres qu’il n’est pas possible de différencier
un enfant mort de faim et un enfant mort de Sida. La majeure partie des
communications a trait à la malnutrition dans les pays pauvres, et sur
l’intérêt d’une supplémentation nutritionnelle pour ralentir la
progression de la maladie et améliorer l’efficacité des traitements
lorsqu’ils sont disponibles.
Beaucoup
d’études ont trait à la malnutrition en Afrique, et montrent la nécessité
de régler en même temps le problème de la faim et celui du Sida.
Au
niveau des compléments nutritionnels, le Sélénium, se confirme, congrès
après congrès, être un élément essentiel dans le contrôle de la
progression de la maladie ; et on ne peut que constater un aveuglement général
des cliniciens hospitaliers à le prescrire.
Ainsi,
que ce soit sur des patients naïfs que des patients sous HAART, on
observe une différence significative entre le groupe traité et le
groupe non traité. Ainsi dans une étude comportant 340 patients, à un
stade avancé de la maladie, sous traitement HAART, (MOAB0403) dont 66%
des patients ont moins de 50 CD4, on observe à 64 semaines une
augmentation de 120 CD4 pour le groupe supplémenté en Sélénium et de
seulement 50 dans le groupe HAART seul. On observe de plus une forte
augmentation du taux d’hémoglobine et une très forte diminution des
infectons opportunistes. Par contre, le temps nécessaire pour atteindre
le seuil d’indétectabilité du virus reste inchangé.
Une
autre étude (CDB0876) chez des séropositifs naïfs d’une supplémentation
en Sélénium, vitamines A,E,C et autres antioxydants, montre, par
rapport à un groupe non supplémenté, une augmentation significative
des CD4 et une diminution de la
charge virale.
Une
étude en phytothérapie japonaise (MOPE0220) avec le Reishi, sur un
petit groupe de 10 patients traités en ouvert à raison de 5 g/jour, on
observe une tendance à une chute de la charge virale et à une
augmentation des CD4, et un ralentissement de la progression de la
maladie.
Enfin
dans un suivi de patients tuberculeux, il est établi qu’une supplémentation
en multi vitamines (A, B, C, D, E, Se, Cu) diminue de manière
significative la mortalité.
En
résumé, il apparaît au travers des différentes communications,
qu’au niveau nutritionnel, il faut au minimum maintenir les apports
recommandés en bêta-carotène, Vitamine C, E et Sélénium.
Dans
la pléthore de communications dans cette voie de la supplémentation,
nous avons sélectionné quelques informations montrant la diversité
des possibilités thérapeutiques.
En
médecine ayurvédique (CDB0873), un mélange de plantes (Jyoti Amritum),
utilisé couramment en cuisine, testé sur 28 patients naïfs, pendant
un an, conduit à une diminution significative de la charge virale et
une augmentation significative des CD4.
Un
anti-oxydant majeur, un peu oublié, refait surface avec une étude française
(CDB0865), sur 35 patients traités pendant 21 jours avec un groupe
placebo, un groupe SOD non protégé et un groupe SOD/gliadine (dosage
100UI/jour ; la gliadine protège l’enzyme de sa destruction par
la digestion). On observe pour le seul groupe SOD/gliadine, une
restauration d’une concentration plasmatique normale de SOD (abaissée
chez les séropositifs) ainsi qu’une diminution de la concentration de
beta2-microglobuline qui est un marqueur d’évolution de la maladie.
Il s’agit de résultats très encourageants.
Une
autre petite étude porte sur les algues et la spiruline (CDB0875). Il
s’agit d’un essai sur 9 séropositifs
naïfs, asymptomatiques, prenant soit 3,5g/jour d’algues entières,
soit 5g de spiruline, soit 2,5g de spiruline +1,75g d’algues. Tous les
patients augment leur CD4 d’au moins 100 (valeur moyenne de +124
cellules/ml). Un des patients prenant le mélange algues+spiruline,
suivi pendant 7 mois montre une augmentation des CD4 de 474 à 1 023. Il
s’agit ici d’un traitement peu onéreux et sans effets indésirables,
à proposer à tout séropositif naïf.
Une
autre étude sur une supplémentation en DHEA et en glutathion (CDB0877)
conforte nos propres
recommandations sur notre serveur sur la supplémentation en 7 kéto-DHEA
(notre communication à
la conférence mondiale sur le Sida de Bangkok) et en N-acetylcystéine (précurseur du glutathion).
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Vaccins
98
communications sur les vaccins (prophylactiques et thérapeutiques),
sans aucune avancée réelle. F Barré-Sinousi dans une conférence plénière
sur l’état de la recherche vaccinale n’a pu, en toute humilité,
que faire un constat d’échec. La mise au point d’un vaccin nécessitera
la volonté de toutes les
équipes de travailler ensemble et de développer la recherche
fondamentale avant de se relancer dans de vastes essais thérapeutiques
coûteux voués à l’échec. On ne sait pas tellement plus
aujourd’hui, que du temps de Pasteur, comment fonctionne un vaccin.
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Information
importante que nous avons essayé de faire passer au cours du congrès :
Le magnésium est un
élément essentiel à la stabilité de la reverse transcriptase. La
supplémentation en chlorure de magnésium (400mg/j) semble limiter chez
nos patients les mutations et résistances. Ce résultat est conforté
par la publication de 1999 sur une étude in vitro de l'Institut
Pasteur-J.Gen.Virol.1999,Aug ;80(Pt-8)1983-1986
Manganese cations
increase the mutation rate of human immunodeficiency virus type 1 ex
vivo.
Vartanian JP, Sala M, Henry M, Wain-Hobson S,
Meyerhans A.
Institut Pasteur, Unité de Retrovirologie Moleculaire, Paris,
France. jpvart@pasteur.fr
Human immunodeficiency
virus (HIV) reverse transcription is an error-prone process with an
overall mutation rate of approximately 3.4 x 10(-5) per base per
replication cycle. This rate can be modulated by changes in different
components of the retrotranscription reaction. In particular, in vitro
substitution of magnesium cations (Mg2+) by manganese cations (Mn2+) has
been shown to increase misincorporation of deoxynucleotide triphosphates
(dNTPs) and to alter substrate specificity. Here, it is shown that Mn2+
also increases the HIV mutation rate ex vivo. Treatment of permissive
cells with Mn2+ and subsequent HIV infection resulted in at least 6-fold
and 10-fold increases in the mutant and mutation frequencies
respectively, thus illustrating a further example of how to influence
HIV genetic variation.
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