C.49. 9° Conférence Européenne sur le Sida

Présentation

Le congrès européen de Varsovie, en dépit de l'inflation du nombre de participants, caractéristique des congrès internationaux sur le sida (quelques milliers de participants et plus de 40 pays représentés), a été un congrès très bien organisé ou l'information a été facile à trouver, au travers des différentes sessions, plénières, parallèles et des posters. Axée sur les problèmes de résistance aux traitements, ce congrès a néanmoins abordé la plupart des thèmes majeurs du sida au niveau de ses aspects cliniques.

La résistance aux antiviraux, même à ceux sur lesquels les patients en échec thérapeutique avaient mis bien des espoirs -tel le T20 dont la résistance apparaît dés la 40° semaine-, associée à des effets secondaires sévères de beaucoup d'entre eux, conduit à une fuite en avant avec la recherche de nouvelles molécules ou classes de molécules, et à la nécessité de trouver une réponse vaccinale au plus tôt.

L'ensemble des abstracts sera bientôt en ligne sur : <http://www.eacs.ws>

Dans ce court point de vue sur cette conférence, nous nous focaliserons sur deux aspects laissés en attente d'analyse de résultats de protocoles lors des précédents congrès. Nous développerons successivement les traitements intermittents, et les premiers résultats de l'essai ESPRIT sur l'IL2.

Traitements intermittents.

De très nombreux essais (une vingtaine) sur les traitements intermittents, pour lesquels POSITIFS avait été le pionnier au congrès européen de Lisbonne, ont été présentés à Varsovie. Même si l'hypothèse avancée d'une éradication du virus par auto-vaccination semble devoir être abandonnée, cette stratégie thérapeutique semble validée, et elle présente de très nombreux avantages en termes de coût, de réduction des effets secondaires et de confort pour les patients. De plus, il est confirmé qu'en cas d'échec thérapeutique, une interruption thérapeutique de quelques mois permet de renverser la plupart des mutations, et rendre, ainsi le virus sensible aux antiviraux précédemment utilisés.

L'étude italo-britannique menée pendant prés de 3 ans par C Mussini est la plus intéressante. Sur 140 patients suivis pendant plus de 2 ans, 64% sont encore sans traitement. Les critères d'inclusion étaient : NADIR (c'est-à-dire : nombre le plus bas avant traitement) CD4>250 ; CD4>500, charge virale < ou > à 50 copies, traitement HAART pendant au moins 12 mois. Une reprise du traitement est instituée au seuil de 350 CD4. Les paramètres déterminant la durée d'interruption sont le NADIR CD4, le nombre de mois de charge virale indétectable, la pente de la chute des CD4 avant traitement et la pente de la chute des CD4 après l'interruption. La conclusion de l'étude, qui nous paraît quelque peu abusive au vu des résultats des autres études, est qu'il faut traiter tôt (au-dessus de 350 T4) pour pouvoir arrêter très longtemps -ce qui n'est pas dans les normes actuelles-, soit traiter tard sans avoir la possibilité d'arrêter.

D'autres essais, dont deux français, chacun sur une quarantaine de patients, montrent le rôle majeur du NADIR, avec 85% de patients sans traitement au bout d'un an pour l'un et de 57% au bout de 18 mois pour l'autre.

Par ailleurs, l'ensemble des études montre que l'apparition de résistances au cours de l'interruption est exceptionnelle, si l'on évite les interruptions courtes (<1 semaine). Enfin, des résultats en contradiction avec la première étude de Hirschell (où il était observé), alors que le rebond viral au cours de l'interruption diminuait généralement avec le nombre de cycles d'interruption (2 semaines d'interruption + 8 semaines de traitement), montre que la durée d'interruption n'est pas influencée par la durée de la précédente interruption. En complément à ces résultats, B. Hirschel a montré que la décroissance des CD4 s'opérait en deux temps : une première chute rapide pendant les 4 premières semaines d'interruption, suivie d'une chute beaucoup plus lente. Ces chutes peuvent être contrecarrées avec l'utilisation de certaines cytokines, GM-CSF et IL2 notamment, mais elles ne sont pas conseillées en termes de bénéfice/effets secondaires.

En conclusion de ces différentes études d'interruption, il en ressort que, indépendamment de son intérêt en cas d'échec thérapeutique, l'interruption contrôlée par la numération régulière des CD4 devrait être proposée systématiquement à tout patient sous HAART, ayant une charge virale indétectable et des CD4 notablement supérieur à 350. Compte tenu de l'absence de tout risque significatif de l'interruption, la prise en compte du critère NADIR CD4 de 250 ne nous paraît pas justifiée, même si statistiquement les chances de succès de l'interruption dépendent du NADIR. Comme contre-exemple, un patient que nous suivons, avec un NADIR de 50 et un nombre de CD4 >1 000 avant l'interruption, a pu arrêter 18 mois son traitement et l'a repris au seuil de 200 CD4

IL2.

Une partie des résultats intermédiaires de l'étude SILCAAT, qui s'achèvera en 2007, a été dévoilée. Les résultats exposés ont été des résultats globaux sans séparation du groupe IL2 seul, du groupe IL2 + HAART. Sur l'ensemble des groupes où l'on a une très grande majorité de répondeurs, et où 26% ont un NADIR <50, on observe, après 6 cycles toutes les 8 semaines (4,5 millions d'UI, 2 fois/jour en sous-cutanée), une augmentation de 60% du nombre de CD4. Cette réponse se maintient dans le temps (4 ans pour les premiers patients). Une étude ANRS (079) s'est penchée sur la fonctionnalité des CD4 induite par l'IL2. Elle a montré qu'en plus de la restauration quantitative, on avait une augmentation de la durée de vie des CD4 et une restauration des cellules mémoires, permettant d'envisager l'IL2 comme adjuvant dans les vaccins.

Transmission et pratiques sexuelles.

Des résultats intéressants, qui vont à l'encontre de la stigmatisation du sexe non SSR, sont fournis par l'étude rétrospective québécoise de Routy. Celle-ci porte sur une cohorte de 2 650 patients, infectés en chronique, et représentant 30% des transmetteurs potentiels de la ville de Montréal, et une cohorte de 170 patients nouvellement infectés. Elle montre que la transmission par des patients non traités des souches, tant sauvages que résistantes, du virus dépend fortement de la charge virale, et elle est pratiquement impossible au dessous du seuil de 10 000. Ces résultats vont dans le même sens que les résultats présentés sur la transmission mère-enfant, qui n'a pas lieu si la mère traitée a une charge virale faible. La mère peut même allaiter son enfant sans risques. Les nouveaux cas de contamination dans les pays développés, où les polythérapies efficaces existent, ne proviendraient donc pas des patients traités avec succès, quelque soit leur pratique sexuelle (SSR ou bareback), mais de séropositifs qui ignorent leur séropositivité, de patients qui refusent tout traitement efficace, de patients en échec thérapeutique, ou de patients ayant fait le choix de l'interruption thérapeutique contrôlée. Ces résultats ne doivent en aucune manière encourager l'abandon du préservatif pour les séropositifs ayant une charge virale indétectable, car le préservatif protège non seulement du Sida mais également de l'ensemble des autres maladies sexuellement transmissibles. Cette information pourrait cependant être mise à profit pour la procréation dans les couples sérodiscordants, où l'homme est séropositif ; il pourrait procréer naturellement sans risques, sans avoir recours à la décontamination de son sperme.

Traitements.

Une excellente synthèse sur les traitements a été effectuée par l'AMFAR (www.amfar.org/GlobalLink), dans son article " European AIDS Conference Sheds Illusions about HIV Therapy ", signé par Kristen Kresge.

Le congrès a vu une mise en pièces du Combivir, qui est pourtant encore très largement prescrit et correspond, de plus, à une attente des patients, en raison de la simplification du traitement ; elle devrait conduire logiquement à l'écarter de l'arsenal thérapeutique.
Les arguments pour écarter le Trizivir reposent, d'une part sur l'essai ECTG 5095 qui comparait le Trizivir seul à Trizivir + Efervirenz, le bras Trizivir ayant été arrêté prématurément du fait qu'il y avait deux fois moins de patients ayant une charge virale indétectable au bout de 8 mois. D'autre part, une étude comparant Trizivir et Combivir, + saquinavir boosté au ritonavir, ne montre aucune différence significative, en termes d'efficacité au bout de 24 semaines
Un autre essai avec trois nucléosidiques (ddI, 3TC, Tenofovir), a également été arrêté avec 91% d'échecs après 24 mois.

Les résultats les plus intéressants, dans l'arsenal thérapeutique existant, ont été rapportés pour le Kalétra. D'une part, une simplification du traitement a été validée avec une prise par jour. Ainsi un essai comparant le Kalétra, en une ou deux prises journalières, associé en trithérapie avec Ténofovir + FTC, ne montre aucune différence significative en termes d'efficacité sur une période de 24 semaines. De plus, et surtout, il semblerait que Kalétra puisse être utilisé en monothérapie. En effet, au cours d'un essai sur un petit groupe de 15 patients, en monothérapie pendant une durée moyenne de 68 semaines, 80% ont encore une charge virale inférieure à 400 copies. Cette stratégie de monothérapie avec une molécule dont l'apparition de la résistance est très difficile, du fait qu'elle nécessite de très nombreuses mutations, devrait être confirmée sur de plus grands groupes et sur de plus longues durées.

Enfin, nous devons insister sur nos propres travaux, publiés en annexe : l'un accepté en communication Poster, sur la Tacrine, et deux autres non retenus par le comité scientifique. L'un des deux abstracts non retenus portait sur la DHEA et l'autre sur la terminaison NH2 de NEF qui mime des protéines d'autres virus impliquées dans des cancers, et pourrait déboucher sur la synthèse d'antitumoraux contre le sarcome de Kaposi, des lymphomes et le cancer du col de l'utérus pour lesquels on est bien souvent désarmés. Nous devons mentionner à cet égard que les congrès européens, contrairement aux Conférences mondiales, où le poids des associations joue un rôle, sont beaucoup plus orthodoxes du fait de leur financement et contrôle par les firmes pharmaceutiques ; bien que l'acceptation de notre travail sur la Tacrine montre un début d'ouverture.

Concernant la DHEA, qui est très souvent déficitaire chez les séropositifs, nous avions présenté un cas clinique où la supplémentation du déficit, par de la 7-kéto DHEA, permettait en 6 mois d'augmenter le nombre de CD4 de plus de 50% ; augmentation maintenue depuis plus d'un an. Cette augmentation, qui est comparable à celle obtenue avec l'IL2 sur des durées plus longues, beaucoup plus coûteuse et de mise en œuvre lourde, aurait mérité d'être présentée et motiver un essai pour valider l'intérêt de cette voie. De plus, la supplémentation en DHEA, dont l'objectif initial était de réduire la perte de masse osseuse chez ce cas clinique -après l'échec des traitements anti-ostéoporotiques conventionnels-, a conduit à une augmentation de masse osseuse de près de 10% après 6 mois de traitement ! Signalons de plus qu'un essai sur l'effet de la DHEA sur les séropositifs ostéoporotiques, qui devait démarrer au début de l'année 2003, a été stoppé par nos autorités sanitaires -sans justifications rationnelles-, témoignant encore une fois de l'acharnement des autorités sanitaires françaises à combattre les travaux du Pr Beaulieu, mondialement reconnu, et dont la DHEA est utilisée à très grande échelle depuis des décennies aux USA.

Concernant la Tacrine, nous avons été les seuls dans ce congrès à apporter une vraie réponse à la résistance. En effet, à partir d'homologies moléculaires entre les alpha-Défensines, la protéine NEF et le site actif tryptophane du venin de scorpion, qui agit sur le canal sodique, l'utilisation de la Tacrine se trouve justifiée sur le plan moléculaire ; indépendamment des essais cliniques positifs, dans de petits essais cliniques. En effet, la Tacrine agit sur une cible moléculaire invariante, le canal sodique, et empêche donc la fusion du virus avec la membrane cellulaire.
Dans le travail exposé sur la Tacrine à ce congrès, nous avons également présenté un cas clinique d'échec thérapeutique avec l'ensemble de l'arsenal thérapeutique commercialisé, et où la Tacrine se révèle active. Rappelons que l'efficacité de la Tacrine, établie avec un petit essai préliminaire dès 1989, par une équipe française et un petit laboratoire français, a été systématiquement niée ou ignorée par l'ANRS et le Ministère de la Santé, qui a pourtant accordé l'AMM à l'AZT de la multinationale Wellcome, avec un dossier bâclé quasiment vide ! Nous sommes convaincus que cette faute de nos autorités sanitaires, qui ne s'explique que par l'incompétence ou la corruption, aura coûté des millions de morts dont il faudra un jour rendre compte.

Conclusion.

Avant de conclure, nous tenons à mentionner un essai vaccinal prometteur, dans un domaine où les avancées sont rares, tant pour le vaccin préventif que thérapeutique, faute probablement à la difficulté de mise au point d'un tel vaccin ; mais surtout en raison de l'absence de coopération entre les différentes équipes et firmes -accrochées à leur vecteur viral, à leur protéine ou séquence virale par des brevets pas toujours les plus appropriés-, et peut-être aussi de l'absence de volonté politique d'en faire une priorité, au détriment des fabricants d'antiviraux qui verraient leur marché s'effondrer. Cet essai australo-thaïlandais de Stratov I a été effectué sur des singes macaques infectés par le virus SHIV. Le vaccin consiste en un ADN viral avec pour vecteur le virus de la variole de poulet, avec des adjuvants conventionnels. On observe une réponse rapide des CD8 cytotoxiques spécifiques, un contrôle de la virémie et de la chute des CD4.

En conclusion, ce congrès européen a permis, de faire un point précis sur les traitements en les affinant, les simplifiant, en montrant leurs limites, et il a remis en question des certitudes, sans toutefois apporter de résultats essentiels à la lutte contre le Sida.

© Copyright association POSITIFS et Dr CAPRANI Adrien, 2003-04.