C.48c. Toulon juin 2002

12ème Symposium International sur le VIH
et les maladies infectieuses émergentes

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C.48. Toulon, June 2002

12th International Symposium on AIDS-HIV;
and appearing infectious diseases

C. Publications soumises au 12ème Symposium International sur le VIH
de Toulon.

Précision : ces communications ont toutes été acceptées par le comité de lecture de ce congrès.

LISTE DES PUBLICATIONS

 
1.a. Vaccin contre le sida : la séquence ELDKWA protectrice de l'enveloppe gp 41
est homologue au site actif de la boucle du venin de scorpion AAH2. (PP B4)
 

1.b. AIDS VACCINE: the envelope GP41 protective sequence eldkwa
is homologous to the AAH II scorpion venom loop active site.
 

1.c. AIDS VACCINE: the scorpion venom model.
The envelope GP41 protective sequence eldkwa is a scorpion venom loop active site.

EXTENDED VERSION/VERSION LONGUE
index
 
2.a. Le vaccin cellulaire anti Bêta 2 microglobuline (b2M) revisité :
homologie moléculaire entre b2M et les épitopes viraux pol p51 et gag p17 (HGP 30). (PPB5)
 

2.b. The anti-beta 2 microglobulin (b2m) cellular AIDS vaccine revisited:
Molecular homology between b2m and HIV-1 pol p51 and gag p17 (HGP 30) viral epitopes.

 

2.c. The anti-beta 2 microglobulin (b2m) cellular AIDS vaccine revisited:
Molecular homology between b2m and HIV-1 pol p51 and gag p17 (HGP 30) viral epitopes.

EXTENDED VERSION/VERSION LONGUE
index
 
3.a. Vaccins africains et thaïlandais avec le LQAR de la gp 41 du hiv1 (Leu Gln Ala Arg) :
les souches thaïlandaises sont les plus homologues de l'interféron Bêta 2 (IFN-b2). (PPB6)
 

3.b. Thailand and Africa vaccines with HIV-1 gp41 LQAR (Leu Gln Ala Arg):
Thailand strains are the most homologous to interferon-b2 (IFN-b2).
 

3.c. Thailand and Africa vaccines with HIV-1 gp41 LQAR (Leu Gln Ala Arg):
Thailand strains are the most homologous to interferon-beta 2 (IFN- b2).

EXTENDED VERSION /VERSION LONGUE
index
 
4.a. Thrombocytopénie auto-immune (AIT) :
l'intégrine gpIIb-IIIa des plaquettes est homologue au site de clivage de la protéase du VIH-1. (PPB7)
 

4.b. AIDS immunologic thrombocytopenia (AIT):
Platelet integrin gpIIb-IIIa is homologous to the cleavage site of HIV-1 protease.
 

4.c. AIDS immunologic thrombocytopenia (AIT):
Platelet integrin gpIIb-IIIa is homologous to the cleavage site of HIV-1 protease.

EXTENDED VERSION /VERSION LONGUE
index
 
5.a. Homologie moléculaire entre le core du virus de l'hépatite C (HCV),
pré-S1 du virus de l'hépatite B (HBV) et la phallotoxine de l'amanite phalloïde :
intérêt de la silymarine de silybum marianum (chardon Marie). (PPB8)
 

5.b. Molecular homology between hepatitis C virus (HCV) core,
hepatitis B virus (HBV) PRE-S1 and phallotoxin of amanita phalloides:
interest of silymarine of silybum marianum.
 

5.c. Molecular homology between hepatitis C virus (HCV) core,
hepatitis B virus (HBV) PRE-S1 and phallotoxin of amanita phalloides:
interest of silymarine of silybum marianum.

EXTENDED VERSION /VERSION LONGUE
index
 
6.a. Ataxie et Prion (PR) :
Le canal calcique (Ca++CH), impliqué dans l'ataxie cérébelleuse par expansion du triplet,
est homologue à PR. (PPE3)
 

6.b. ATAXIA & PRION (PR):
the calcium channel (CA++ CH), implicated in spino-cerebellar ataxia by triplet expansion,
is homologous to PR.

 
 
Index C

1.a. Vaccin contre le sida : la séquence ELDKWA protectrice de l'enveloppe gp 41
est homologue au site actif de la boucle du venin de scorpion AAH2. (PP B4)

TRAN M.K.G.*1, KIRKIACHARIAN S.1, MAURISSON G.2*, CAPRANI A.*

* Association Positifs, BP 230, 75865 Paris 18, France. E-mail : caprani@ccr.jussieu.fr, positifs@positifs.org.
1 University Paris-Sud, Faculty of Pharmacy, Therapeutic Chemistry, 92290 Chatenay Malabry, France.
Correspondance : 31, Av du Bois 92290 Chatenay Malabry, France. E-mail : mkg_tran@yahoo.fr.
2 Centre Médical Europe, 44, rue d'Amsterdam, 75009 Paris, France.

INTRODUCTION :

Le vaccin contre le sida reste un défi difficile du fait de l'extraordinaire variabilité du VIH-1. L'une des solutions possibles est d'utiliser la séquence d'amino-acides hautement conservée du VIH-1, par exemple ELDKWA dans l'enveloppe (ENV) gp41 qui induit une protection mucosale par des IgA chez 5% des prostituées africaines qui sont exposées mais non infectées (Belec L., 2000).
Cette séquence est la cible de l'anticorps neutralisant 2F5 (Muster T, 1993 ; XIAO Y, 2000) ; elle est également contenue dans le peptide Triméris T20 qui bloque la fusion cellulaire, l'entrée du virus, et réduit la charge virale chez les patients dans un essai clinique (Kilby, JM 1998).

Nous tentons de comprendre le mécanisme d'action d'ELDKWA.

MÉTHODE :

Comparaison de la séquence acides aminés et de la structure tridimensionnelle 3D.

RÉSULTATS :

Gag p17 contient également ELDKW.
La comparaison en linéaire ne donne pas de résultat, mais l'analyse de la structure 3D révèle une homologie avec le site actif W38 en tenant la boucle du venin du scorpion nord-africain (androctonus australis hectore AAH2, le scorpion le plus dangereux au monde).
Chaque AA peut-être superposé à la structure 3D sur la structure 3D du AAH2.
QWASL est le gp 41 du SIV du chimpanzé (site actif).

Scorpion Bot

K

V

R

D

G

Y

-

I

V

45

15

44

37

38

39

40

41

Scorpion Aah II

V

K

D

G

Y

-

I

V

A

F

N

Q

W

A

S

P

HIV1 gp 41

K

V

R

Q

G

Y

S

P

L

E

L

D

K

W

A

S

L

Variants des gp41 HIV1 et SIV

A1

F1

N1

Q

CONCLUSIONS :

La séquence conservée ELDKWA de la gp 41 de l'enveloppe du HIV1 mime le venin de scorpion le plus dangereux connu à ce jour, AAH2, au niveau du site actif tryptophane W38 et cette homologie moléculaire est seulement tridimensionnelle, mais non linéaire.

Le modèle du venin de scorpion dans le sida est confirmé et renforcé non seulement en vue d'un vaccin (inclusion d'un épitope induisant cet IgA), mais aussi pour le traitement [Triméris T20 et modulateur des canaux sodiques voltage dépendants, tels que la Tacrine (THA) (Schauf CL, 1987)].

index C
 

1.b. AIDS VACCINE: THE ENVELOPE GP41 PROTECTIVE SEQUENCE ELDKWA
IS HOMOLOGOUS TO THE AAH II SCORPION VENOM LOOP ACTIVE SITE.

TRAN M.K.G.*1, KIRKIACHARIAN S.1, MAURISSON G.2*, CAPRANI A.*

* Association Positifs, BP 230, 75865 Paris 18, France. E-mail : caprani@ccr.jussieu.fr, positifs@positifs.org.
1 University Paris-Sud, Faculty of Pharmacy, Therapeutic Chemistry, 92290 Chatenay Malabry, France. 
Correspondence : 31, Av du Bois 92290 Chatenay Malabry, France. E-mail : mkg_tran@yahoo.fr.
 2 Centre Médical Europe, 44, rue d'Amsterdam, 75009 Paris, France.

INTRODUCTION:

AIDS vaccine remains a difficult challenge, owing to the extraordinary variability of HIV1. One of the possible solutions is to use an HIV1 highly conserved amino acid sequence, for instance ELDKWA, in envelope (env) gp41, which induced mucosal protective IgA antibodies in 5% exposed nevertheless uninfected African prostitutes (BELEC L, 2000). This sequence is the target of the neutralizing antibody 2F5 (MUSTER T, 1993 ; XIAO Y, 2000) and is also contained in the peptide Trimeris T-20 which blocked cell fusion, virus entry and reduced the viral load in patients in a clinical trial (KILBY JM, 1998). We try to understand the mechanism of action of ELDKWA.

METHODS:

Amino acid (AA) sequence and tri-dimensional (3D) structure comparison.

RESULTS:

1°) Gag p17 contains also ELDKW.

2°) Linear comparison was unsuccessful, but 3D structure analysis revealed an homology with the active site tryptophan (W38) containing loop of the North African scorpion venom Androctonus Australis ector (AaH II), the most powerful scorpion in the world. Every AA could be superimposed on the AaH II 3D structure.

(QWASL is the chimpanzee SIV gp41) (in bold, active site).

Scorpion Bot

K

V

R

D

G

Y

-

I

V

45

15

44

37

38

39

40

41

Scorpion Aah II

V

K

D

G

Y

-

I

V

A

F

N

Q

W

A

S

P

HIV1 gp 41

K

V

R

Q

G

Y

S

P

L

E

L

D

K

W

A

S

L

HIV1 and SIV gp41 variants

A1

F1

N1

Q

Conclusion:

HIV1 envelope gp41 conserved sequence ELDKWA mimicks the most dangerous scorpion venom known to date (AaH II) in its tryptophan W38 containing active site, and this molecular homology is only tridimensional, not linear. The scorpion venom model of AIDS is confirmed and reinforced further, not only for AIDS vaccine (inclusion of this IgA inducing epitope) but also for treatment [Trimeris T-20, and Na+ voltage-dependent channel modulators like Tacrine (THA) (SCHAUF C. L., 1987)].

index C

2.a. Le vaccin cellulaire anti Bêta 2 microglobuline (b2M) revisité :
homologie moléculaire entre b2M et les épitopes viraux pol p51 et gag p17 (HGP 30). (PPB5)

Mong Ky Guy TRAN *1, KIRKIACHARIAN Serge1, MAURISSON Gilbert 2*, CAPRANI Adrien*.

* Association Positifs, BP 230, 75865 Paris 18, France. E-mail : caprani@ccr.jussieu.fr, positifs@positifs.org.
1 University Paris-Sud, Faculty of Pharmacy, Therapeutic Chemistry, 92290 Chatenay Malabry, France.
Correspondence : 31, Av du Bois 92290 Chatenay Malabry, France. E-mail : mkg_tran@yahoo.fr.
2 Centre Médical Europe, 44, rue d'Amsterdam, 75009 Paris, France.

Un vaccin cellulaire contre le sida avec l'épitope R7V de la b2M (3-RTPKIQV-9) est basé sur le fait que le HIV-1 incorpore de la b2M dans sa membrane pendant son bourgeonnement (Galea P, 1999). Les anticorps anti b2 R7V neutralisent les souches primaires de HIV-1 et sont présentes dans 70% des non-progresseurs.
Nous essayons d'expliquer le rôle du R7V par un concept plus orthodoxe d'épitope viral (mimétisme moléculaire entre HIV-1 et b2M).
Par comparaison des séquences d'acides aminés (AA) avec la banque de données de Los Alamos sur le HIV, nous avons trouvé dans la polymérase pol du HIV-1 (reverse transcriptase RT p51) la séquence RTP KFRL (souche Eli qui partage avec le R7V un tétrapeptide RTPK (avec la proline P immunodominante) et 3 AA semi-conservés (83.3% d'homologie pour 6 AA).
RTP est fonctionnel, puisque c'est un motif de phosphorylation. Dans le b2M du rat et de la souris, R3 est remplacé par K3, de sorte que nous pouvons également l'aligner avec pol p51, 540-KTPKFRL-546 (ou 545) de la plupart des souches :

Hiv 1 (souche Eli)

pol RT p51

R

T

P

K

F

R

L

Hiv 1 (A.SE.SE. 85 38)

pol RT p51

K

T

P

K

F

K

V

Siv (CD CPZANT)

pol RT p51

Q

b2M R7V (3-9)

R

T

P

K

I

Q

V

b2M R7V (rat, souris)

K

Une autre homologie moléculaire a été trouvée entre l'épitope E7E de la b2M (44-ERIEKVE-50) [cible de l'anticorps monoclonal BBM1 de la b2M (Parham, 1983), qui neutralise HIV-1 (Devaux C, 1990)] et gag p 17 ERIEVKD [région 90-QRIEIKD-96 du vaccin HGP 30 (Nailor PH, 1987)]. Des anticorps anti gag p17 sont peu concentrés dans des états agressifs et également chez les enfants corrélés avec la neutralisation d'un test de fusion cellulaire (Lange JMA, 1987). 

CONCLUSION :

Les hexapeptides du vaccin b2M de Chermann semblent être des homologues moléculaires des épitopes conservés de pol RTP 51 et de gag p17 du HIV-1.
Nous proposons de confirmer ceci avec un western blot sensible (Zuffi E, 2001) et remplacer l'épitope b2M R7V par pol RTP 51 afin d'obtenir un vaccin mieux adapté et une réaction auto-immune moindre.
De manière conceptuelle un épitope viral conservé est également plus acceptable qu'un épitope cellulaire ; l'épitope gag p17 semble être un vaccin connu (HGP 30) et pourrait remplacer E7E.

index C
 

2.b. The anti-beta 2 microglobulin (b2m) cellular AIDS vaccine revisited:
Molecular homology between b2m and HIV-1 pol p51 and gag p17 (HGP 30) viral epitopes.

TRAN M.K.G.*1, KIRKIACHARIAN S.1, MAURISSON G.2*, CAPRANI A.* 

* Association Positifs, BP 230, 75865 Paris 18, France. E-mail : caprani@ccr.jussieu.fr, positifs@positifs.org.
1 University Paris-Sud, Faculty of Pharmacy, Therapeutic Chemistry, 92290 Chatenay Malabry, France.
Correspondence : 31, Av du Bois 92290 Chatenay Malabry, France. E-mail : mkg_tran@yahoo.fr.
 2 Centre Médical Europe, 44, rue d'Amsterdam, 75009 Paris, France.

A cellular AIDS vaccine with a b2m epitope R7V (3-RTPKIQV-9) was based on the rationale that HIV-1 incorporates b2m in its membrane during budding (GALEA P, 1999). Anti-b2m R7V antibodies neutralized HIV-1 primary strains and were present in 70% of non progressors.
We try to explain R7V by the more orthodox concept of a viral epitope (HIV-1 molecular mimicry with b2m).
By amino acid (AA) sequences comparison with the HIV Los Alamos databank, we found in HIV-1 Polymerase Pol (Reverse Transcriptase RT p51) the sequence RTPKFRL (strain Eli), which shares with R7V a tetrapeptide RTPK (with the immunodominant proline P) and 3 semi-conserved AA (83,3 % homology for 6 AA). RTP is functionnal, as it is a phosphorylation motif. In rat and mouse b2M, R3 is replaced by K3, so we could also align it with Pol p51 540-KTPKFRL-546 (or K545) of almost all HIV-1 strains :

 

Hiv 1 (souche Eli)

pol RT p51

R

T

P

K

F

R

L

Hiv 1 (A.SE.SE. 85 38)

pol RT p51

K

T

P

K

F

K

V

Siv (CD CPZANT)

pol RT p51

Q

b2M R7V (3-9)

R

T

P

K

I

Q

V

b2M R7V (rat, mouse)

K

Another molecular homology was found between b2m epitope E7E (44-ERIEKVE-50) [target of the anti- b2m monoclonal antibody BBM1 (PARHAM P, 1983) which neutralized HIV-1 (DEVAUX C, 1990)] and Gag p17 ERIEVKD [= region 90-QRIEIKD-96 of HGP 30 vaccine (NAYLOR PH, 1987)]. Anti-Gag p17 antibodies were low in AIDS aggressive states, and, in children, correlated with neutralization in a cell fusion assay (LANGE JMA, 1987).

CONCLUSION.

CHERMANN's b2m vaccine heptapeptides seem to be molecular homologues of HIV-1 conserved epitopes in Pol RT p51 and Gag p17. We propose to confirm this with a sensitive Western-Blot (ZUFFI E., 2001) and replace b2m R7V epitope by Pol RT p51, to obtain a better vaccine fittness and less auto-immune reaction. Conceptually, a conserved viral epitope is also much more acceptable than a cellular one. Gag p17 epitope seems to be a known vaccine (HGP 30) and could replace E7E.

index C

3.a. Vaccins africains et thaïlandais avec le LQAR de la gp 41 du hiv1 (Leu Gln Ala Arg) :
les souches thaïlandaises sont les plus homologues de l'interféron Bêta 2 (IFN-B2). (PPB6)

TRAN M.K.G.*1, KIRKIACHARIAN S.1, MAURISSON G.2*, CAPRANI A.*

* Association Positifs, BP 230, 75865 Paris 18, France. E-mail : caprani@ccr.jussieu.fr, positifs@positifs.org.
1 University Paris-Sud, Faculty of Pharmacy, Therapeutic Chemistry, 92290 Chatenay Malabry, France.
 Correspondance : 31, Av du Bois 92290 Chatenay Malabry, France. E-mail : mkg_tran@yahoo.fr.
2 Centre Médical Europe, 44, rue d'Amsterdam, 75009 Paris, France.

Lopalco L. (2000) a trouvé chez 50% des prostituées africaines non infectées des anticorps IgA de la muqueuse vaginale dirigés contre la séquence LQAR de l'enveloppe gp41 du HIV-1.
Un vaccin basé sur un spray nasal (induisant des Iga au niveau de la muqueuse vaginale) peut être faisable en Afrique avec une protection de 50% de la transmission sexuelle du hiv. La conservation de cet épitope est très intéressante compte tenu de l'hyper-variabilité du HIV-1.

Nous essayons d'élucider le mécanisme de protection conféré par LQAR.

Nous analysons des séquences d'acides aminés (AA) de l'IFN et les structures 3D.

Résultats :

site de liaison de l'IFN b2 bovin

L

E

A

R

IFN b2 bovin

C

L

E

A

R

V

Q

Y

L

K

S

K

E

Y

C

A

W

IFN b2 du rat

L

S

Y

R

T

V

Q

R

Y

L

K

D

K

K

Y

A

W

gp 41 souche HIV-1 TH

L

Q

A

R

V

L

A

V

E

R

Y

L

K

D

Q

K

F

A

W

Epitope de Lopalco

L

Q

A

R

LQAR est identique au site de liaison de IFN b2 bovin LEAR. LQAR existe dans les souches thaïlandaises (AE) souche TH de la banque de données de Los Alamos ; ainsi un vaccin LQAR pourrait être également protecteur en Thaïlande. Parmi les HIV-1 les souches TH sont les plus homologues de l'IFN du rat après la région Laveryl qui s'étend sur 10 AA, ce qui est hautement significatif. La probabilité est d'une chance sur 2010.

Dans la structure 3D de l'IFN le pont cystine CC près de LEAR et de AW se rapproche de LEAR au niveau de l'importante séquence YLK.

Conclusions :

Un vaccin contre la transmission sexuelle en Afrique et en Thaïlande semble possible avec l'épitope de la gp 41 du HIV- 1 qui induit des IgA. Comme LEAR est un site de liaison de l'IFN b2 au récepteur de l'IFN, le gp 41 du HIV- 1 est un homologue viral de l'IFN B2. La plus forte homologie est avec les souches thaïlandaises AE et ouvre une nouvelle voie à un traitement du HIV- 1 : L'inhibition compétitive par l'IFN b2.

En ThaÏlande les prostituées pourraient être testées pour les IgA anti LQAR.

index C
 

3.b. Thailand and Africa vaccines with HIV-1 gp41 LQAR (Leu Gln Ala Arg):
Thailand strains are the most homologous to interferon-b2 (IFN-b2).

TRAN M.K.G.*1, KIRKIACHARIAN S.1, MAURISSON G.2*, CAPRANI A.*

* Association Positifs, BP 230, 75865 Paris 18, France. E-mail : caprani@ccr.jussieu.fr, positifs@positifs.org.
1 University Paris-Sud, Faculty of Pharmacy, Therapeutic Chemistry, 92290 Chatenay Malabry, France.
Correspondence : 31, Av du Bois 92290 Chatenay Malabry, France. E-mail : mkg_tran@yahoo.fr.
2 Centre Médical Europe, 44, rue d'Amsterdam, 75009 Paris, France.

LOPALCO L (2000) found, in 50% exposed but uninfected African prostitutes, vaginal mucosal IgA antibodies against a sequence LQAR of HIV1 envelope gp41. A vaccine based on nasal spray (which induces widespread mucosal IgA in the vagina) may be feasable in Africa, with a possible protection of 50% against HIV-1 sexual transmission. The conservation of this epitope is very interesting, owing to HIV1 hypervariability. We try to elucidate the mechanism of protection conferred by LQAR. We analyzed IFN amino acid (AA) sequences & 3-dimensional (3D) structures.

Results.

Bovine IFN- b2 binding site

L

E

A

R

Bovine IFN b2

C

L

E

A

R

V

Q

Y

L

K

S

K

E

Y

C

A

W

Rat IFN b2

L

S

Y

R

T

V

Q

R

Y

L

K

D

K

K

Y

A

W

HIV1 TH strains gp41

L

Q

A

R

V

L

A

V

E

R

Y

L

K

D

Q

K

F

A

W

LOPALCO's epitope

L

Q

A

R

LQAR is ~ identical to the binding site of bovine IFN-b2 LEAR (E = glutamic acid & Q = glutamine). LQAR exists in Thailand strains (AE, TH strains) of the Los Alamos databank. So a LQAR vaccine would be protective also in Thailand. Among HIV-1s, the TH strains are the most homologous to rat IFN-b2 after the region LAVERYL, spanning 10 AA, which is highly significant : The probability is 1 chance in 2010 (= 10,240,000,000,000) chance). In the IFN 3D structure, the cystine bridge C-C near LEAR and AW joins in proximity LEAR with the important YLK. In conclusion, a vaccine against sexual transmission in Africa and Thailand seems possible with the IgA-inducing HIV-1 gp41 epitope LQAR. As LEAR is an IFN- b2 binding site to IFN receptor, HIV-1 gp41 is a viral IFN- b2 homologue. The best homology is with AE THailand strains, and opens a new avenue of HIV-1 treatment: The competitive inhibition by IFN- b2. In Thailand, prostitutes may be screened for anti-LQAR IgA.

index C

4.a. Thrombocytopénie auto-immune (AIT) :
l'intégrine gpIIb-IIIa des plaquettes est homologue au site de clivage de la protéase du VIH-1. (PPB7)

TRAN M.K.G.*1, KIRKIACHARIAN S.1, LORMIER A.T.1, FLEURY J-F.1, MAURISSON G.*2, CAPRANI A.*

* Association Positifs,
1 Univ Paris-Sud, Fac. Pharmacy, Therapeutic Chemistry, 92290 Chatenay.
2 Centre Medical Europe, 75009 Paris.

Dans le sida, la thrombocytopénie peut-être sévère chez 30 à 52 % des patients (- de 10 000 pt/µl). Nardi MA, 1997, ont décrit un déterminant antigénique majeur 18-mer, sur la gpIIIa de la plaquette (4966 CAPESIEFPVSEARVLED) comme la cible des anticorps antiplaquettes. Ces anticorps ont une forte affinité, de l'ordre de la nanomole (Kd = 10-9 M) et induisent une thrombocytopénie chez la souris.

OBJECTIF :

Notre objectif est de comprendre le mécanisme de formation de tels anticorps, puisque nous sommes intrigués par la séquence 57 FP 58 localisée au milieu du déterminant qui nous rappelle le site de clivage FP de la protéase HIV-1 et la présence d'une proline p58, résidu immunodominant classique.

MÉTHODE :

Nous avons examiné en linéaire les séquences d'aminoacides (AA) des protéines du HIV-1 de la banque de données de Los Alamos, avec le dipeptide FP comme sonde.

RÉSULTATS :

Le tétrapeptide FPVS est commun à la gpIIIa de la plaquette (57-60) et au site de clivage entre la protéase et la reverse transcriptase p66 du HIV-1 (souche S1 BE V 1950).
D'autres souches contiennent une isoleucine à la place de la valine (FPIS).

gpIIIa plaquettaire

C

A

P

E

S

I

E

F

P

V

S

E

A

R

V

L

E

D

site de clivage de la protéase HIV-1

T

L

N

F

P

V

S

parvovirus B19

T

F

D

F

P

G

I

Un second résultat semble confirmer cette direction de recherche : un autre virus, le parvovirus B19 contient également une séquence homologue avec la gpIIb-IIIa de la plaquette.
Une thrombocytopénie auto-immune peut survenir après une infection par le parvovirus, et ce virus a également été retrouvé dans l'infection par le VIH-1 comme cause de l'aplasie.

CONCLUSION :

La thrombocytopénie auto-immune peut être pathophysiologiquement corrélée avec une forte affinité d'anticorps antiplaquettes délétères capables d'induire une thrombocytopénie sévère chez la souris.
L'épitope immunodominant commun centré sur FP entre la gpIIIa de la plaquette et le site de clivage de la protéase du HIV-1 suggère un mécanisme de réactivité croisé de formation de ces anticorps.
Le parvovirus B19 peut également jouer un rôle, dans certains cas, de thrombocytopénie auto-immune.

index C
 

4.b. AIDS immunologic thrombocytopenia (AIT):
Platelet integrin gpIIb-IIIa is homologous to the cleavage site of HIV-1 protease.

TRAN M.K.G.*1, KIRKIACHARIAN S.1, LORMIER A.T.1, FLEURY J-F.1, MAURISSON G.*2, CAPRANI A.*

* Association Positifs,
1 Univ. Paris-Sud, Fac. Pharmacy, Therapeutic Chemistry, 92290 Chatenay.
2 Centre Medical Europe, 75009 Paris.

In AIDS, thrombocytopenia may be severe in about 30-52% of patients (< 10,000 platelets/ml). NARDI M.A.(1997) described a major 18-mer antigenic determinant on platelet gpIIIa (49-66) CAPESIEFPVSEARVLED as the target of the anti-platelet antibodies. These antibodies reached high affinity value of nanomolar order (Kd = 10-9 M) and, importantly, they induced acute thrombocytopenia in mice.

Objective:

Our objective is to understand the mechanism of formation of such antibodies, as we were intrigued by the sequence 57-FP-58 located in the middle of the determinant, which reminds us the FP clivage site of HIV-1 protease, and the presence of a proline P 58, a classical immunodominant residue.

Methods:

We screened linearly the amino acid sequences of HIV-1 proteins in the Los Alamos databank with the FP dipeptide as a probe.

Results:

The tetrapeptide FPVS is common to platelet gpIIIa (57-60) and HIV-1 (strain F1.BE.VI850) cleavage site between protease and reverse transcriptase p66. Other strains contain a related isoleucine I instead of valine V (FPIS).

Platelet gpIIIa

C

A

P

E

S

I

E

F

P

V

S

E

A

R

V

L

E

D

HIV-1 protease clivage site

T

L

N

F

P

V

S

parvovirus B19

T

F

D

F

P

G

I

A second result seemed to confirm this direction of research: Another virus, Parvovirus B19, contained also an homologous sequence with platelet gpIIb-IIIa. An auto-immune thrombocytopenia can occur after Parvovirus infection and this virus has also been found in HIV-1 infection, as the cause of aplasia.

Conclusion:

Immune thrombocytopenia may be pathophysiologically correlated with high affinity deleterious anti-platelet antibodies, able to induce acute thrombocytopenia in mice. The common immunodominant epitope centered on FP between platelet gpIIIa and the cleavage site of HIV-1 protease suggests a cross-reactivity mechanism of formation of these antibodies. Parvovirus B19 may also play a role in some cases of AIT.
index C

 5.a. Homologie moléculaire entre le core du virus de l'hépatite C (HCV),
pré-S1 du virus de l'hépatite B (HBV) et la phallotoxine de l'amanite phalloïde :
intérêt de la silymarine de silybum marianum (chardon Marie). (PPB8)

TRAN M.K.G.*1, KIRKIACHARIAN S.1, MAURISSON G.2*, CAPRANI A.*

* Association Positifs, BP 230, 75865 Paris 18, France. E-mail : caprani@ccr.jussieu.fr, positifs@positifs.org.
1 University Paris-Sud, Faculty of Pharmacy, Therapeutic Chemistry, 92290 Chatenay Malabry, France.
Correspondance : 31, Av du Bois 92290 Chatenay Malabry, France. E-mail : mkg_tran@yahoo.fr.
2 Centre Médical Europe, 44, rue d'Amsterdam, 75009 Paris, France.

En France les hémophiles HIV+, les toxicomanes et 600 000 patients ont été infectés par le HCV avec le risque de cirrhose et de cancer. Cela constitue un problème de santé majeur.
L'interféron alpha et la ribavirine ne peuvent résoudre que partiellement ce problème.

MÉTHODE :

Nous comparons des séquences d'aminoacides AA.

RÉSULTATS :

Il y a une homologie significative entre le core du HCV, la pré-S1 de HBV et les protéines hépatotoxiques et hépatotropiques, et des virus : le virus de la fièvre jaune (un flavivirus comme le HCV), ns2a, le virus 3 de la grenouille, la phallotoxine de l'amanite phalloïde, le plasmodium falciparum, TRAP CS (circumsporosoite), la thrombospondine (ligand de l'hépatocyte), et la properdine du complément.
Nous nous sommes concentrés sur la phallotoxine, un court cyclopeptide (7 AA) capable d'induire dans l'intoxication par l'amanite phalloïde une hépatite fulminante fatale.
Le dipeptide Ser-Pro (SP) est homologue Ala-Oh-Pro (AP*).
Nous suggérons un essai clinique dans les infection par le HCV et le HBV avec la silymarine, un composé ayant une action protectrice contre le virus de la grenouille 3 et l'amanite phalloïde utilisé en intraveineux en réanimation. Le motif d'adhésion à l'hépatocyte est WSP :

Core de l'HCV : (110-104 en sens inverse et 125-129).

T

P

G

W

S

P

R

..

T

L

T

-

C

G

Prés1 du HBV : (107-112 et 119-120).

L

G

W

S

P

Q

..

T

L

Virus ns2a du virus de la fièvre jaune : (1224-9 et 1262-1259).

T

L

-

W

S

P

R

..

.

V

S

L

C

Plasmodium falciparum TRAP & CS

W

S

P

C

S

V

T

-

C

G

Thrombospondine

W

S

S

C

S

V

T

-

C

G

Complément Properdine

W

S

P

C

S/

T

V

T

-

C

RNA polymérase du virus de la grenouille

N

A