Six ans
après le tournant décisif du traitement du
Sida avec l'apparition des trithérapies, de nombreux
problèmes se sont faits jour et restent à
résoudre : maintien d'une charge virale
détectable chez 10 à 30% des patients ;
maintien chez 5 à 25% des patients d'un nombre de
lymphocytes CD4 bas (<200/ml), en dépit d'une
charge virale indétectable ; échec
thérapeutique par suite de résistances
croisées ; effets secondaires non
maîtrisés (lipodystrophies, ostéoporose,
autres troubles métaboliques, perte de la libido, etc.), et impossibilité d'éradiquer le virus
par suite de la présence de réservoirs
où le virus est latent. Ces constats ont amené
à un regain d'intérêt pour des approches
alternatives ayant pour but de renforcer la réponse
immunitaire vis-à-vis du virus lui-même et des
pathogènes opportunistes.
L'une des approches les
plus avancées est celle de l'interleukine2 (IL2), qui
a donné lieu à plus de 250 publications
internationales ces deux dernières années,
fait l'objet de nombreux petits essais randomisés
déjà publiés et de deux grands essais
internationaux en cours sur de longues durées
(SILCAAT, de la firme Chiron fabricant la molécule
recombinante, et ESPRIT du NIH) [1]. De plus l'IL2 a obtenu en France une ATU
(Autorisation Temporaire d'Utilisation).
Rappelons que L'IL2,
découverte en 1976 par DA Morgan, est une cytokine,
hormone polypeptidique produite par les lymphocytes T
activés. Elle possède un rôle
régulateur de l'immunité qui est complexe et
varié [2] comme celui de la plupart des autres
cytokines [3].
La justification de l'utilisation de l'IL2 dans l'infection
à HIV est multiple. Contrairement aux antiviraux,
l'IL2, par elle-même, ne réduit pas la
prolifération virale, ce qui est le facteur
clé de la vitesse de déplétion des
lymphocytes CD4. Toutefois, en accroissant la vitesse de
prolifération des CD4, l'IL2 contrecarre la perte de
ces cellules induite par le virus et pourrait
prévenir le développement d'une
immunodéficience clinique. De plus l'IL2 joue comme
facteur de croissance des lymphocytes CD8 cytolytiques, qui
est un élément critique de la réponse
immune spécifique du HIV. De plus, il a
été suggéré que l'IL2 pourrait
activer les cellules infectées latentes, et permettre
ainsi de purger le réservoir, rouvrant ainsi un
espoir d'éradication du virus.
On peut par ailleurs signaler, parmi les autres effets de
l'IL2 sur la réaction immunitaire, l'augmentation de
la production d'autres cytokines tels que
l'interféron, le TNF et l'IL6, ainsi qu'une
augmentation de l'activité Natural Killer et une
diminution de l'apoptose. Enfin, il a été
observé chez les séropositifs une
réduction de la concentration sérique d'IL2 et
une diminution du nombre de récepteurs à cette
cytokine [4].
Compte tenu de ces
éléments, on a évalué l'effet
sur des patients séropositifs de l'administration
d'Il2 exogène par différentes voies
(intraveineuse ou sous cutanée), à
différentes posologies et différents
schémas thérapeutiques. Une synthèse de
trois essais randomisés utilisant la voie
intra-veineuse, avec un suivi de 30 mois [5], justifie l'intérêt
porté à cette cytokine. Le protocole consiste
dans la perfusion en continu, pendant 5 jours toutes les 8
semaines, de 12 à 18 millions d'unités
internationales (UI) d'IL2 (aldesleukin, Chiron) par jour,
pour au plus 6 cycles, au bout desquels tous les patients
randomisés peuvent recevoir en essai ouvert ce
traitement. Ainsi, par rapport aux traitements antiviraux
combinés classiques, on observe une augmentation de
prés de 100% du nombre de lymphocytes CD4, une
diminution de prés d'un demi log de la charge virale,
une diminution importante des infections opportunistes et
une réduction non significative du nombre de
décès.
D'autres essais, utilisant la voie sous cutanée
[1, 6], montrent des effets comparables à
ceux de la voie intraveineuse pour les mêmes
posologies.
De plus une comparaison de deux posologies, 3 et 15 millions
d'UI par jour, fournit des résultats voisins,
même si l'accroissement du nombre de lymphocytes CD4
est beaucoup plus rapide avec le plus fort dosage
[6]. Enfin, des résultats prometteurs
pour les patients qui, en dépit d'un contrôle
de leur charge virale par un traitement antiviral standard,
conservent un nombre de lymphocytes CD4 bas et sont donc
à risque pour des infections opportunistes ; un petit
essai, avec la voie sous cutanée (4,5 millions UI, 2
fois par jour pendant 5 jours toutes les 6 semaines) montre
[7] dès le 3ème cycle une
remontée spectaculaire des lymphocytes CD4 (+80%).
En dépit des
bénéfices biologiques et cliniques
incontestables de cette approche thérapeutique,
celle-ci est pour le moment restée très
limitée en raison de ses effets indésirables
sérieux et fréquents. Ainsi on observe avec un
traitement antiviral standard 16% d'effets secondaires
sérieux et 54% lorsqu'on y ajoute l'IL2
[1]. Ces effets indésirables
extrêmement nombreux, décrits en [6], peuvent persister plusieurs
jours, voire plusieurs semaines après la fin d'un
cycle et limitent fortement pour le moment l'utilisation de
l'IL2. Plusieurs tentatives sont actuellement à
l'essai pour réduire ou mieux contrôler les
effets indésirables et vaincre ainsi la
réticence de patients potentiels à cette
approche thérapeutique. Celles-ci vont d'une
réduction de la posologie à des
molécules dérivées de l'IL2.
Par ailleurs, l'association POSITIFS suggère
l'utilisation de substances physiologiques, telle la DHEA
[8, 9, 10], le Viscum album
[12], ou médicamenteuses (Thalidomide
[11]), connues pour augmenter la production
endogène d'IL2, substances qui pourraient être
associées à des posologies encore plus faibles
d'IL2 exogène. De même, une combinaison de
faibles doses d'IL2 avec d'autres immunomodulateurs ayant
déjà démontré une certaine
efficacité clinique, et dénués de tout
effet indésirable, tels le naltrexone [13], le lentinan, l'isoprinosine,
pourrait présenter des synergies et mériterait
d'être experimentée.
