II. Abstracts concernant des facteurs pouvant favoriser la réplication ou la diffusion du VIH.

II.a. Activation immunitaire inappropriée au début de l'infection à VIH (n° LB 3a).

Le tissu lymphoïde est le premier site développant une réponse spécifique vis-à-vis des antigènes étrangers, et notamment ceux du VIH.
Chez 11 patients infectés récemment par le VIH-1, on observe une prolifération significative des cellules T CD4 (Ki-67+) au niveau des aires extra-folliculaires, des centres germinaux et des sinus marginaux du tissu lymphoïde correspondant à la lymphopénie en CD4, au niveau des lymphocytes du sang périphérique (PBL).
L'activation des cellules T CD4 est caractérisée par une augmentation (6 à 10 fois) de la production de cytokines (IL-2, IL-4) qui, habituellement, ne sont pas détectées au niveau des PBL.
De plus, on observe une augmentation excessive (8 à 15 fois) de la synthèse d'interféron gamma.
L'IL-2 et l'IL-4 sont co-localisées au niveau des mêmes cellules qui sont identifiées comme étant de type Th0. L'absence de subdivision des cellules Th en Th1 et Th2 suggère qu'il y ait une maturation inappropriée des cellules T à ce moment de l'infection, qui conduirait donc à l'absence de production d'IL-2 et d'IL-4 en périphérie.
Les chemokines (MIP-1 alpha, MIP-1 bêta, RANTES) sont sur-exprimées (X 4 à 10 fois) au niveau des cellules CD4, CD8 et dendritiques (p<0,01).
Ces résultats montrent qu'il existe, au début de l'infection à VIH-1, une forte activation immunitaire, mais qu'elle est aberrante.
L'excès de cytokines et l'incapacité de contrôler la dissémination virale constituent des caractéristiques uniques de l'infection à VIH-1.

J. ANDERSON* (1), P. RACZ (2), K. TENNER-RACZ (2), H-J STELLBRINK (2), S. KINLOCH (3), G. JANOSSY (3), M. TYRER (3), B. GAZZARD (3), L. PERRIN (4), M. BLOCH (5), D. COOPER (5), S. STASZEWSKI (6), R. SEKALY (7), L. GOH (8).
For the QUEST Study Group : (1) Stockholm, Sweden, (2) Hamburg, Germany, (3) London, UK, (4) Geneva, Switzerland, (5) Sydney, Australia, (6) Frankfurt, Germany, (7) Montreal, Canada, (8) Glaxo Wellcome, London, Uk.

II.b. HLA-DR (n° 309).

Les lymphocytes CD4 sont les principales cellules infectées in vivo par le VIH-1. L'induction de certaines protéines au cours de l'activation des cellules T serait un facteur important pour l'expression du virus.
Les cellules T activées expriment de façon importante les molécules d'HLA-DR.
Bien que l'activation des lymphocytes CD4 soit corrélée avec l'expression de l'HLA-DR et avec la capacité de réplication du VIH, le rôle direct de l'HLA-DR dans la réplication du VIH n'est pas connu.
Cette étude montre que l'expression de l'HLA-DR au niveau des lymphocytes CD4 augmente de façon importante l'expression du VIH. La production de virus (mesurée par la production d'antigène P24) au sein des cellules HLA-DR+ est 10 fois plus élevée qu'au niveau des cellules HLA-DR-.
De plus, un facteur de transcription, important pour l'activation cellulaire et pour l'expression du VIH (AP-1), est induit fortement au niveau des cellules HLA-DR+. Et l'expression du virus ainsi que l'activité de AP-1 sont inhibées toutes deux par les anticorps anti-DR, alors que la fixation du virus ou la prolifération cellulaire ne sont pas modifiées.
Ces résultats suggèrent que l'HLA-DR sur les lymphocytes CD4 génère un ou plusieurs signaux qui augmentent l'expression du VIH. La compréhension de ce mécanisme d'activation du VIH par l'HLA-DR permettrait de mettre au point de nouvelles voies de traitement.

SAIFUDDIN M*, SPEAR GT, ROEBUCK KA.
Rush University, Chicago, IL.

II.c. Altération des défenses cytotoxiques (n° LB 3b).

Au début de l'infection à VIH-1, les cellules infectées par le virus se disséminent dans le tissu lymphoïde malgré la persistance d'un apparent potentiel de réponse immunitaire adéquat.
Chez les patients infectés récemment par le VIH-1, on observe une augmentation de la prolifération des CD8 au niveau du tissu lymphoïde (amygdales) 6 à 8 fois plus importante qu'au niveau du sang périphérique. Ces cellules CD8 sont localisées pour la plupart au niveau des centres germinatifs et au niveau de l'endothélium des veinules. Malgré un niveau élevé en granzyme A (28 fois plus élevé que la normale), l'expression de la perforine reste basse ; ce qui conduit à une absence de translocation du granzyme A dans le noyau de la cellule. Il en résulte une altération de l'activité des effecteurs des cellules cytotoxiques CTL.
Ceci contraste avec les résultats trouvés au niveau des PBMC des mêmes patients et au niveau du tissu lymphoïde des patients atteints de mononucléose infectieuse où ces molécules sont exprimées à un niveau similaire (30 à 48%).
Pour la perforin au niveau du tissu lymphoïde des patients infectés par le VIH (n = 11) : 0.8±0.4 versus ; au niveau du tissu lymphoïde pour les patients ayant une mononucléose infectieuse (n = 5) : 10.4±3.7 (p<0,001).
Pour le granzyme au niveau des patients récemment infectés par le VIH (n = 11) : 4.7±4.5 et pour les patients ayant une mononucléose infectieuse (n = 5) : 12.5±3.2.

Cette anomalie des défenses cytotoxiques au niveau du tissu lymphoïde au début de l'infection à VIH pourrait expliquer l'absence de contrôle de la dissémination du VIH-1.

J. ANDERSSON* (1), P. RACZ (2), K. TENNER-RACZ (2), H-J STELLBRINK (2), S. KINLOCH (3), B. GAZZARD (3), M. TYRER (3), L. PERRIN (4), S. STASZEWSKI (5), M. BLOCH (6), D. COOPER (6), R. SEKALY (7), L. GOH (8).
For the QUEST Study Group : (1) Stockholm, Sweden (2) Hamburg, Germany (3) London, UK (4) Geneva Switzerland (5) Frankfurt, Germany (6) Sydney, Australia, (7) Montreal, Canada (8) Glaxo Wellcome, London, UK.

II.d. Bactéries, HSV, HTLV-1 (n° 164).

Il a été démontré récemment qu'il persistait un réservoir de lymphocytes CD4 infectés de façon latente chez des patients recevant une trithérapie antirétrovirale et dont la charge virale était devenue indétectable.
La stimulation par des mitogènes ou par une combinaison de cytokines pro-inflammatoires de lymphocytes CD4 infectés par le VIH de façon latente peut induire la réplication du VIH-1. Mais on ne sait pas si des co-infections microbiennes (qui sont souvent associées avec les augmentations transitoires de la charge virale) peuvent aussi induire la réplication du VIH-1 au niveau de lymphocytes CD4 au repos.
Dans cette étude, les auteurs ont démontré que le surnageant de macrophages stimulés par des lipopolysaccharides (un constituant de bactéries gram négatifs), de macrophages infectés par de l'herpès virus simplex (HSV) ou de lymphocytes CD4 infectés par du virus humain T-lymphotropique de type I (HTLV-I) induisent in vitro l'activation de lymphocytes CD4 au repos infectés par le VIH-1 de façon latente (lymphocytes provenant de patients infectés).
De plus, la coculture de lymphocytes CD4 infectés de manière latente avec des lymphocytes CD8 inhibe fortement la réactivation de l'infection latente à VIH-1.
Donc, ces résultats suggèrent que la co-infection avec des microbes pathogènes comme des bactéries, l'HSV et le HTLV-I, puisse induire la réplication virale au niveau de réservoirs de virus. Il semblerait que les lymphocytes CD8 pourraient jouer un rôle important dans le contrôle de la réactivation de l'infection latente à VIH-1.

H. MORIUCHI*, M. MORIUCHI, S.B. MIZELL, L.A. EHLER, A.S. FAUCI.
Lab. of Immunoregulation, NIAID, NIH, Bethesda, MD.

II.e. Gonocoque et polynucléaires neutrophiles (n° 58).

Plusieurs études épidémiologiques ont montré que l'infection à Neisseria gonorrhae (NG) était un facteur de risque de contracter l'infection à VIH.
L'infection à NG est associée à la présence d'une inflammation comportant des polynucléaires neutrophiles au niveau du tractus génital féminin.
La co-incubation de cellules monocytaires (U1), chroniquement infectées par le VIH avec du NG, augmente de 2 à 22 fois la réplication du VIH (appréciée par le dosage de l'antigène P24 à 24, 48, 72 et 96 heures).
La co-incubation de ces cellules avec des polynucléaires neutrophiles augmente cette réplication de 2 à 38 fois.
La co-incubation de ces cellules avec du NG et des polynucléaires neutrophiles augmente cette réplication de 21 à 181 fois.
La corrélation entre la réplication du VIH et le niveau des cytokines (interféron gamma, IL-2, IL-6, TNF-alpha, MIP-1 alpha et MIP-1 bêta) est variable suivant la présence ou non de polynucléaires neutrophiles et en fonction de la durée de la culture. Il n'y a pas de cytokine spécifique présentant une corrélation linéaire avec la réplication du VIH.
Donc, le NG augmente nettement la réplication du VIH in vitro. La présence de polynucléaires neutrophiles augmente aussi cette réplication. Des études sont en cours pour déterminer les interactions entre NG et d'autres facteurs solubles de l'inflammation.

G. DUARTE*, L. COSENTINO, P. GUPTA, T. MIETZNER, D. LANDERS.
University of Pittsburgh and Magee Women's Research Institute. Pittsburgh, PA.

II.f. Stimulations allogéniques (n° 163).

Des études ont montré que l'allo-immunisation pourrait contribuer à la protection contre l'infection à VIH-1.
Cependant, on sait que les stimulations allogéniques au cours de la grossesse, des transfusions sanguines et des transplantations d'organes peuvent être associées à une réactivation d'infection virale latente, comme l'infection à cytomégalovirus.
Comme le VIH-1 est transmis par voie verticale lors de la grossesse, par voie sexuelle et par voie sanguine, l'effet de l'allostimulation sur le VIH-1 a été étudié.
Les lymphocytes allostimulés sont particulièrement susceptibles d'être infectés par des souches de VIH-1 ayant un tropisme lymphocytaire T, ou par celles ayant un tropisme mixte.
L'allostimulation des lymphocytes ayant un tropisme macrophagique se traduit sur l'expression du VIH-1 par une activation et, par contre, sur la pénétration du VIH-1 par une inhibition qui est induite par l'action suppressive de chemokines CC.
La stimulation allogénique in vitro de lymphocytes CD4 au repos infectés (provenant de patients infectés) induit la réplication du VIH dans ces cellules.

H. MORIUCHI*, M. MORIUCHI, A.S. FAUCI.
Lab. of Immunoregulation, NIAID, NIH, Bethesda, MD.

II.g. Vaccination contre la grippe (n° 337).

21 patients (ayant des lymphocytes CD4 en moyenne à 404/mm³ et dont 20 recevaient une trithérapie antirétrovirale) furent répartis en 3 groupes en fonction de leur charge virale : groupe 1 (<50 copies/ml, n = 11), groupe 2 (50 à 400 copies/ml, n=5) et groupe 3 (>400 copies/ml, n = 3).
Après vaccination contre la grippe : 3/11 des patients du groupe 1 eurent une élévation transitoire de leur charge virale au cours de la 1^ère ou 2^ème semaine (76 à 89 copies/ml) ; tous les patients du groupe 2 eurent une augmentation de leur charge virale qui persista au delà de la 8^ème semaine chez 4/5 des patients, et tous les patients du groupe 3 eurent une augmentation de leur charge virale constatée aussi bien par la mesure de l'ARN que de celle de l'ADN (l'ADN viral dans le groupe 1 et 2 ne se modifia que légèrement dans le temps).
D'un point de vue immunologique, 11/21 patients présentèrent une augmentation (x 4) du titre de l'inhibition de l'hémaglutination dirigé contre l'antigène du virus influenza de la grippe.
Chez 5 sujets contrôle séronégatifs, on nota :

1/ une augmentation transitoire des lymphocytes CD4 de 175/mm³ à la 2^ème semaine,
2/ une diminution (-10%) des lymphocytes portant les déterminants CD45RA+ et CD62L+, à la 1^ère et 2^ème semaine et
3/ une augmentation (+2,8%) de ceux ayant les déterminants CD45RO+ et CD25+, à la 1^ère et 2^ème semaine.

Chez les patients séropositifs, ces réponses diffèrent significativement (p<0,05) :

1/ l'augmentation des lymphocytes CD4 est seulement minime,
2/ la diminution des lymphocytes portant les déterminants CD45RA+ et CD62L+ est légère (-1,2%), 3/une diminution de ceux ayant les déterminants CD45RO+ et CD25+ (-2%).

Cependant, les réponses immunitaires des patients du groupe 1 se rapprochent de celles des sujets contrôles séronégatifs.
Donc, il existe une corrélation entre la vaccination contre la grippe et la charge virale dans le temps. Il conviendrait de déterminer s'il s'agit d'une stimulation in vivo de cellules infectées de façon latente, et de s'interroger sur les différences existant entre les patients séropositifs et les sujets séronégatifs au niveau des sous-populations de lymphocytes CD4.

H. GUNTHARD* (1), J. WONG (1,2), C. SPINA (1,2), C. IGNACI (1), S. KWOK (3), C. CHRISTOPHERSON (3), J. WANG (1,4), R. HAUBRICH (1,4), D. HAVLIR (1,4), D. RICHMAN (1,2).
(1) Univ. of California San Diego (S.D.), La Jolla, CA, VA S.D, (2) Healthcare System, S.D., CA, (3) Roche Molecular Systems, Alameda, CA, (4) Treatment Center Univ. of Calif. S.D., USA.

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III. Abstracts concernant les cycles menstruels.

III.a. Influence du VIH sur la durée des cycles menstruels (n° 461).

Une étude a été réalisée chez 802 femmes séropositives et chez 273 femmes séronégatives (cohortes HERS et WIHS) ayant de 20 à 45 ans afin de faire une étude des cycles menstruels sur une période de 6 mois.
26% des femmes séropositives avaient des lymphocytes CD4 en dessous de 200/mm³.
L'association entre le statut de séropositivité et la probabilité d'avoir des cycles menstruels de plus de 40 jours (n=541 cycles) ou de plus de 90 jours (n=67 cycles) ou de moins de 18 jours (n=316 cycles) a été étudiée (estimation réalisées par la méthode SAS PROC GENMOD).
L'effet du statut de séropositivité sur la durée et la variabilité des cycles standards a été aussi étudiée (18-40 jours, n=3634 cycles) et estimée par la méthode SAS PROC MIXED.
La séropositivité augmente la probabilité d'avoir des cycles menstruels de moins de 18 jours (OR=1,48, 95% CI=1,02-2,13) et des cycles de plus de 90 jours (OR=1,48, 95% CI=0,80-2,73). Après ajustement par rapport à diverses variables (caractéristiques démographiques, BMI et traitements), la probabilité d'avoir des cycles courts reste élevée (OR=1,41, 95% CI=0,98-2,02), mais la probabilité d'avoir des cycles longs de plus de 90 jours diminue (OR=1,31, 95% CI=0,68-2,58).
La séropositivité n'augmente pas la probabilité d'avoir des cycles de plus de 40 jours (OR=1,16) et n'affecte pas la durée moyenne ou la variabilité des cycles standards.
Donc, bien que la séropositivité puisse augmenter légèrement la probabilité d'avoir des cycles menstruels très courts ou très longs, il semble que la séropositivité n'ait globalement que peu d'effets sur les fonctions menstruelles.

SD HARLOW*, P SCHUMAN, M COHEN, SE OHMIT, X LIN, RS KLEIN, A ROMPALO, S CU-UVIN, D WARREN.
Univ of Michigan, Ann Arbor MI; Wayne State Univ, Detroit MI; Cook County Hospital, Chicago, IL; Montefiore Medical Center, Bronx NY; Johns Hopkins Univ, Baltimore MD; Brown University, Providence RI; CDC, Atlanta GA.

III.b. Variation de la charge virale au cours du cycle menstruel (n° 223).

Des résultats d'études récentes suggèrent qu'il n'y a pas de variation de la charge virale (ADN viral) au cours du cycle menstruel.
Une étude a été réalisée chez 16 femmes séropositives au cours de deux cycles menstruels.
La charge virale a été mesurée sur des prélèvements gynécologiques réalisés selon trois méthodes différentes. Ces prélèvements ont été effectués au cours des périodes menstruelles (1^ère et 5^ème semaine), des phases folliculaires (2^ème et 6^ème semaine), du début des phases lutéales (3^ème et 7^ème semaine) et de la fin des phases lutéales (4^ème et 8^ème semaine).
Les valeurs de l'ARN viral pour chacune des trois méthodes ont été respectivement, au cours de la fin des phases lutéales, de 3.76, 2.86, 1.59 log10 copies/ml. Pour les périodes menstruelles, ces valeurs ont été de 3.68, 2.76, 1.81 ; pour les phases folliculaires de 3.54, 2.48, 1.41, et pour le début des phases lutéales de 3.70, 2.62, 1.63. Les valeurs de l'ARN viral ont été plus basses au cours de la phase folliculaire et la significativité statistique a été atteinte pour l'une des trois méthodes utilisées.
Donc, ces résultats préliminaires suggèrent qu'il puisse y avoir des différences de la valeur de l'ARN viral, mesurée au niveau de la sphère génitale, en fonction de la date du cycle menstruel.

P. REICHELDERFER* (1), R. COOMBS (2), D. WRIGHT (3), D. BURNS (1), J. COHN (4), A. KOVACS (5).
(1) NICHD/NIH,Bethesda,MD, (2) Univ. of Washington, Seattle, (3) WESTAT, Rockville, MD, (4) Wayne State, Detroit, MI, (5) Univ. of Southern California, Los Angeles.

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IV. Abstracts concernant la persistance de la multiplication virale
malgré l'obtention d'une charge virale indétectable sous trithérapie.

IV.a. Au niveau du tissu lymphoïde (n° 62).

Malgré les traitements antirétroviraux, les cellules encore infectées par le VIH sont peu éliminées des réservoirs du tissu lymphoïde par les effecteurs des lymphocytes cytotoxiques (eCTL).
La perforine et le granzyme A sont les effecteurs moléculaires principaux au niveau des granules d'eCTL qui induisent l'apoptose et la lyse du TCR des cellules infectées par le virus.
La perforine et le granzyme sont co-localisés au niveau des cellules T CD8 avec une fréquence de plus de 90%.
Au niveau du tissu lymphoïde de patients dont la séroconversion au VIH est récente, 0,3 à 1,5% du nombre total des cellules exprime ces molécules au niveau des cellules T CD8.
Par contre, au niveau du tissu lymphoïde de patients au stade A2 à C, la grande majorité n'exprime pas la perforine (<0,1% du nombre total des cellules, p<0,02), mais l'expression du granzyme est maintenue (0,5 à 1,5% du nombre total des cellules).
Alors que la proportion de mononucléaires du sang frais de patients infectés par le VIH-1, qui exprime la perforine (10 à 21%) et le granzyme (12 à 28%), est de l'ordre de 100 fois plus élevée que dans le tissu lymphoïde (p<0,001).
Donc, l'expression de la perforine est détériorée au niveau de sites locaux de la réplication du VIH se trouvant dans le tissu lymphoïde.
Comme la perforine est nécessaire pour médier la cytolyse des granules, une faible expression en perforine pourrait inhiber la capacité des eCTL à contrôler la production virale au niveau du tissu lymphoïde infecté.

J. ANDERSSON* (1), H. BEHBAHANI (1), J. LIEBERMAN (2), E. CONNICK (3), A. LANDAY (4), BK. PATTERSON (5), A. SONNERBORG (1), K. LORE (1), T. E. FEHNIGER (1). (1) Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden, (2) Harvard Med. Sch., Boston, MA. (3) Univ. of Colorado, Denver. (4) Rush Univ., (5) Northwestern Univ. Med. Sch., Chicago, IL.

IV.b. Au niveau du tractus génital féminin, du sperme et du liquide séminal (n° 6, 7, 220, 222).

Chez des patients de la cohorte Merck 035, traités par indinavir-zidovudine-lamivudine et ayant une charge virale indétectable depuis plus de 72 semaines (avec une réduction de 4 log de l'ARN viral par gramme de tissu ganglionnaire après 12 mois de traitement), l'ADN et l'ARN viral ont été trouvés dans tous les ganglions étudiés (n=19) et à un niveau similaire de celui trouvé un an plus tôt. L'ARN viral était présent (450 à 1 600 copies/ml) dans 3 des 23 prélèvements génitaux étudiés : 2 parmi les 2 femmes étudiées et 1 sur les 21 hommes étudiés.

L'ARN viral était inférieur à 50 copies/ml dans 15 prélèvements au niveau du liquide céphalo-rachidien sur les 15 réalisés

J. Wong* (1,2), H. Gunthard (1), S. Fiscus (3), Z. Zhang (4), W. Schleif (5), D. Havlir (1), J. Eron (3), J. Mellors (7), R. Gulick (6), F. Valentine (7), L. Jonas (5), C. Ignacio (1), P. Dao (1), R. Isaacs (5), E. Emini (5), A. Haase (4), D. Richman (1,2).
(1) UC San Diego, (2) VASDHCS, (3) UNC Chapel Hill, (4) U of Minnesota, (5) Merck Research Lab, (6) Cornell U, (7) New York U., (8) U of Pittsburgh.

Chez 7 patients recevant une trithérapie et dont l'ARN plasmatique était indétectable (inférieur à 50 copies/ml) sur une longue période, l'ADN proviral a été cependant détecté au niveau des cellules séminales de 4 des 7 patients. La réplication de virus VIH-1 compétent était rétablie au niveau des cellules du sang périphérique chez 3 des 7 patients, mais aussi des cellules séminales chez 2 des 3 patients ayant de l'ADN proviral au niveau des cellules sanguines.
Le rétablissement de la réplication de virus compétent au niveau des cellules séminales n'était pas associé à des mutations génotypiques ; ce qui suggère l'existence d'une résistance aux agents antirétroviraux.
L'analyse des virus au niveau séminal semble indiquer qu'il s'agit de souches virales à tropisme macrophagique (CCR5) qui correspondent aux phénotypes viraux les plus fréquemment rencontrés dans le cadre de la transmission sexuelle du VIH-1.
Donc, les hommes infectés par le VIH-1 recevant une trithérapie et ayant un ARN viral plasmatique indétectable peuvent transmettre encore le VIH-1 par voie sexuelle. Et le sperme pourrait donc constituer un réservoir de virus empêchant l'éradication du VIH-1.

ROGER J. POMERANTZ*, GEETHANJALI DORNADULA, MARIA BEUMONT, LAWRENCE LIVORNESE, BONNIE VAN UITERT, KELLY HENNING, HUI ZHANG.
The Dorrance H. Hamilton Labs, Ctr. for Human Virology, Div. of Infectious Diseases, Dept. of Med., Jefferson Med. Coll., Thomas Jefferson Univ., Phila., PA 19107, USA.

Chez 103 patients séropositifs mâles ayant des lymphocytes CD4 entre 40 et 1 931/mm³ (moyenne : 521) et dont 39% recevaient un traitement antirétroviral, l'ARN du VIH-1 a été détecté dans 61% des échantillons de plasma séminal (moyenne : 1 100 copies/ml, intervalle : 100 à 3 200 000) et a été cultivé à partir de 32% des échantillons séminaux (11% du plasma séminal, 25% des cellules séminales).
La charge virale du plasma séminal était fortement corrélée avec celle du plasma sanguin, mais elle était en moyenne inférieure d'1 log plus basse (r = 0,67, p<0,001).
Cette charge virale du plasma séminal n'était pas corrélée avec l'âge, la race, les lymphocytes CD4 et le stade clinique.

50 patients asymptomatiques présentaient des anticorps vis-à-vis du virus herpès simplex 2, ce qui n'était pas corrélé avec la charge virale du plasma séminal, ni avec la charge virale du plasma sanguin ou avec la positivité des cultures séminales.

40 patients (39%) recevaient des traitements antirétroviraux dont 19 avec une combinaison comprenant un inhibiteur de protéase.
Une plus grande proportion de sujets parmi ceux prenant un traitement antirétroviral présentèrent une charge virale du plasma séminal indétectable (68% versus 21%, p<0,001).
Par contre, le VIH-1 a pu être cultivé à partir du sperme dans une même proportion chez les sujets traités et non-traités (respectivement 26% et 36%, p = 0,34).
Ni la charge virale du plasma séminal, ni celle du plasma sanguin ne permirent de prédire la possibilité de cultiver le VIH à partir du sperme.
Le classement des patients en fonction du plus bas au plus élevé quartile pour la charge virale du plasma séminal est associé à la présence de VIH au niveau du sperme, respectivement dans 32%, 38%, 24% et 33%. Le VIH est cultivé dans une même proportion à partir du sperme des sujets ayant une charge virale du plasma séminal indétectable et du sperme des sujet ayant une charge virale du plasma séminal détectable (respectivement 26% et 36%, p=0,34).

Donc, alors que la charge virale du plasma séminal est fortement corrélée avec celle du plasma sanguin et qu'elle est significativement plus basse chez les patients recevant un traitement antirétroviral, la positivité des culture séminales de VIH-1 n'est pas corrélée avec la charge virale ou avec la prise simultanée d'un traitement antirétroviral.
Dans la mesure où le sperme des patients ayant une charge virale du plasma séminal indétectable présente toujours in vitro un certain pouvoir infectieux, il convient de continuer la promotion des pratiques sexuelles protégées.

JS EVANS* (1), EA WALTER (1), RL ASHLEY (2), SA ANDERSON (3), T MERRITT (3), DF STOREY (1), S WEGNER (4), MJ DOLAN (1).
(1) Wilford Hall Med Cen, Lackland AFB, TX, (2) Univ of Washington Sch of Med, Seattle, WA, (3) HM Jackson Fndn for Adv of Military Res, (4) Walter Reed Army Inst of Res, Rockville, MD.

37 hommes, qui n'avaient pas reçu antérieurement de 3TC ou d'inhibiteur de protéase et dont les lymphocytes CD4 étaient supérieurs à 50/mm³ et la charge virale supérieure à 5 000 copies/ml, ont été inclus dans une étude randomisée en double aveugle (ACTG 347). Ils ont reçu pour 23 d'entre eux de l'amprénavir et pour les 14 autres de l'amprénavir associé à de l'AZT et du 3TC.
La médiane des lymphocytes CD4 était de 262/mm³, celle de la charge virale plasmatique sanguine de 25 377 copies/ml (4,4 log10) et celle de la charge viral au niveau du plasma séminal de 2 800 copies/ml (3,45 log10).
6 des 7 patients, qui avaient avant traitement une charge virale au niveau du plasma séminal en dessous du seuil de détection, ne modifièrent pas ce résultat après 8 semaines de traitement.
14 des 20 patients ayant un charge virale détectable au niveau du plasma séminal avant traitement ont vu cette charge virale devenir indétectable à la 8^ème semaine de traitement.
Au total, 14 sur 19 patients recevant de l'amprénavir et 7 sur 9 recevant de l'amprénavir associé à de l'AZT et à du 3TC eurent une charge virale au niveau du plasma séminal indétectable à la 8^ème semaine de traitement.
Parmi les patients ayant du virus détectable au niveau séminal (n=24) avec en général une charge virale plasmatique plus élevée (25/34), la corrélation entre la charge virale plasmatique sanguine et la charge virale au niveau du plasma séminal est faible (r=0,42, p=0,04).
Chez 4 hommes, la charge virale au niveau du plasma séminal était supérieure à 1 million de copies/ml et chaque valeur était plus élevée que la valeur correspondante au niveau plasmatique sanguin (plus élevée de 0,73 à 2,7 log10). Chez ces patients, le virus était détectable dans le sperme après 16-24 semaines de traitement.
2 autres patients (chacun dans un des deux groupes) présentèrent un rebond de leur charge virale.
Donc, des traitements antirétroviraux comportant de l'amprénavir peuvent réduire le niveau de la charge virale au niveau du plasma séminal. Mais chez certains patients, qui produisent de grandes quantité de virus au niveau du sperme, la suppression de l'ARN du VIH-1 au niveau séminal, n'est pas réalisable actuellement.

J. ERON* (1), L. SMEATON (2), V. DEGRUTTOLA (2), J. SCHOCK (1), S. FISCUS (1), R. TUNG (2), R. GULICK (4), R. MURPHY (5).
(1) Univ of NC, Chapel Hill, NC, (2) Harvard Univ, Boston, MA, (2) Vertex Pharm, Cambridge MA, (4) Cornell Univ, NY, NY, (5) Northwestern Univ, Chicago IL.

NDLR : Concernant les chiffres cités, il existe certaines discordances concernant le nombre des patients ; ce qui s'explique par le fait que l'un des patients n'avait pas d'analyse, 5 autres n'avaient eu que des prélèvements sanguins et un autre n'avait eu de prélèvement qu'à la 8^ème semaine.

IV.c. Au niveau de la muqueuse recto-sigmoïdienne (n°160).

Parmi 17 patients séropositifs depuis plus de 3 ans et sous trithérapie antirétrovirale, et ayant une charge virale indétectable (<400 copies/ml) et des lymphocytes CD4 en moyenne à 474,4±316,7/mm³ (intervalle : 15 à 1 100), 15 présentaient du virus (mesure du LTR du VIH) au niveau d'une biopsie de la muqueuse recto-sigmoïdienne.
L'analyse d'un deuxième fragment de biopsie, réalisée au niveau de la même zone et au même moment, retrouva les mêmes résultats.
Au sein des biopsies de ces 15 patients, le nombre moyen de copies de LTR du VIH-1 par µg d'ARN total était de 215,8±190,2 (intervalle : 44 à 768).
Il n'y avait aucune corrélation entre la valeur des lymphocytes CD4 et la charge virale de la muqueuse recto-sigmoïdienne (r=-0,1146).
Deux sujets ayant une charge virale plasmatique indétectable avaient aussi une charge virale indétectable au niveau de la muqueuse recto-sigmoïdienne (lymphocytes CD4 respectivement à 130 et à 550/mm³).

M. Poles* (1), J. Elliott (1), S. Brown (4), D-P. Shi (1), S. Chiong (2), K. Hege (3), I. McGowan (4), H. Lenz (2), I. Chen (1), P. Anton (1).
(1) UCLA AIDS Institute, UCLA School of Medicine, Los Angeles CA, (2) USC School of Medicine, Los Angeles CA, (3) Cell Genesys Inc., Foster City CA, (4) AIDS Research Alliance, Los Angeles.

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V. Abstracts concernant certains aspects des traitements antirétroviraux.

V.a. Ostéoporose et ostéonécrose (n° 679, 680).

Ostéoporose (n° 679).

Des modifications du métabolisme osseux ont été récemment décrites chez des patients infectés par le VIH. Ainsi, certaines études ont trouvé une diminution de la densité minérale osseuse. D'autres n'ont mis en évidence que des altérations du renouvellement osseux, à la limite de la normale, notamment des diminutions de la formation osseuse appréciées par ostéodensitométrie.
Chez 17 patients mâles infectés par le VIH (1 au stade CDC et 16 asymptomatiques), âgés de 26 à 50 ans (moyenne : 37,5 ans), ayant des lymphocytes CD4 entre 75 et 1 008/mm³ (moyenne : 450/mm³) et une charge virale de 200 à 7 000 000 copies/ml (moyenne : 53 400 copies/ml) et recevant tous un traitement antirétroviral depuis en moyenne 11,4 mois, on nota une nette diminution de la densité minérale osseuse mesurée au niveau du corps entier (Z-score -3.01 ± 1.25). Paradoxalement, on ne nota qu'une petite diminution au niveau lombaire (L2-L4) de la colonne vertébrale (Z-score -1.02±0.93) et du col fémoral (Z-score -077±1.16).
Aucun de ces patients n'avaient présenté au préalable d'alitement prolongé ou de diagnostic de maladie osseuse métabolique et aucun ne recevait de médicaments connus comme pouvant avoir un effet sur le métabolisme osseux.
D'un point de vue biologique, aucune altération du métabolisme phosphocalcique n'a été trouvée. Seul un cas d'hypogonadisme et un cas d'hypocortisolisme ont été notés. L'exploration de l'axe thyroïdien et du niveau de la prolactine ne révéla aucune anomalie.
Donc, les mécanismes intervenant dans cette diminution minérale osseuse et sa signification clinique restent inconnus.

N. LUNA*, J. ZAMUDIO, D. BRUERA, M. STIVILA, D. DAVID.
Rawson Hosp.- Hosp. Natl. de Clin., Cordoba, Argentina.

Ostéonécrose (n° 680).

Jusqu'en 1996, seulement 23 cas d'ostéonécrose avasculaire avaient été rapportés dans la littérature.
De juin 1997 à mai 1998, 8 cas ont été identifiés parmi les patients suivi dans une cohorte de 600 patients, soit 1,33%.
Une étude rétrospectives a été réalisée chez ces patients afin d'essayer d'identifier les facteurs potentiels favorisant la survenue de l'ostéonécrose.
Parmi ces 8 patients, 7 étaient de sexe mâle et ils avaient, au moment du diagnostic d'ostéonécrose, en moyenne 39 ans, des lymphocytes CD4 à 289,7/mm³ et 5/8 étaient au stade Sida. Certains présentaient des facteurs favorisants : alcoolisme et pancréatite (n=1), utilisation de stéroïdes et pancréatite (n=1), traitement stéroïde chronique (n=1) et traitement stéroïde de courte durée (n=2). Trois patients n'avaient pas de facteur d'ostéonécrose.
Tous ces patients recevaient un inhibiteur de protéase avant que ne soit établi le diagnostic d'ostéonécrose, et ce depuis 65,6 semaines (intervalle de 4 à 113 semaines). À la date des premiers symptômes d'ostéonécrose, ils recevaient un inhibiteur de protéase dans le cadre de leur traitement antirétroviral depuis 59,7 semaines (intervalle de 3 à 98 semaines).
Chez 5/8 patients, dont les résultats étaient disponibles, tous présentaient un niveau élevé en triglycérides. Un patient avait des signes cliniques évocateurs de lipodystrophie.
L'ostéonécrose était localisée de façon unilatérale (5/8) ou bilatérale (2/8) au niveau de la tête fémorale ; le 8^ème patient, qui présentait une atteinte bilatérale au niveau de la tête du fémur, avait aussi une localisation au niveau des os de la main.

Donc, il semblerait que cette augmentation de l'incidence de l'ostéonécrose dans ce groupe de patients puisse être en rapport avec l'inhibiteur de protéase ; le mécanisme pathogénique pouvant être similaire à celui de la lipodystrophie induite par les inhibiteurs de protéase.

J. TIMPONE*, D. FLUHME, J. NASCONE, B. EVANS, P. KUMAR.
Georgetown University Medical Center, Washington, DC.

V.b. Interaction avec les traitements de substitution (n° 372).

Sept patients recevant de la méthadone (dose moyenne : 76 mg/jour, intervalle : 30-115 mg/jour) présentèrent un état de manque en opiacés 4 à 8 jours après l'initiation d'un traitement comportant de la névirapine.
Les patients avaient en moyenne des lymphocytes CD4 à 319/mm³ et une charge virale à 4,22 log copies/ml. L'un d'entre eux n'avait jamais reçu d'antirétroviraux au préalable.
Le niveau sanguin de la méthadone lors de l'apparition des symptômes du manque a été extrêmement abaissé (0,06 - 0,17 mcg/ml) pour trois de ces patients (avant l'introduction de la névirapine, deux de ces trois patients avaient un niveau de méthadone correct du point de vue du traitement substitutif).
L'accroissement des posologies quotidiennes à plus de 150 mg put être réalisé avec succès chez trois patients ; pour trois autres patients, cela a été un échec. Au total, quatre patients arrêtèrent la névirapine et un autre refusa tout autre traitement antirétroviral.
La névirapine étant un inducteur du CYP3A4, elle peut donc modifier le métabolisme de la méthadone et précipiter l'apparition d'un état de manque chez les patients recevant simultanément ces deux types de médicaments.
Ces résultats ont des implications importantes pour le traitement antirétroviral chez des patients utilisant des thérapeutiques de substitution. Il importe de développer des études sur les interactions médicamenteuses chez ces patients. Et ceci notamment pour guider les prescriptions de méthadone quand ce type d'interactions médicamenteuses est suspecté (NDLR ou d'envisager d'autres types de traitements de substitution).

F. L. ALTICE*, E. COONEY, G. H. FRIEDLAND.
Yale Univ. AIDS Program, New Haven, CT.

V.c. Persistance de l'apoptose au niveau des lymphocytes CD8 (n° 59).

Plusieurs mécanismes responsables de l'accélération de la mort des cellules CD4 par apoptose ont été identifiés. Par contre, les mécanismes intervenant dans la mort des cellules CD8 par apoptose ne sont pas clairs.
La mesure de l'expression de l'Annexin V, un marqueur des modifications précoces induites par l'apoptose au niveau membranaire, a permis d'étudier in vivo le phénomène d'apoptose au niveau des CD8. Sur 26 patients infectés par le VIH, 17 ont un nombre élevé de lymphocytes T8 en apoptose. Aucune corrélation n'est notée avec la charge virale, mais il existe une corrélation avec les valeurs basses en lymphocytes CD4 (r=0,38, p<0,05).
Seul le retrait des monocytes du milieu cellulaire permet de réduire de 50% le nombre des cellules CD8 en apoptose chez 14 des 16 prélèvements étudiés, alors que l'utilisation d'anticorps neutralisant FasL est moins efficace et qu'avec des anticorps anti-TNF-alpha, aucun effet est observé.
Afin de déterminer si les interactions entre les cellules T et les monocytes sont responsables de l'augmentation de l'apoptose au niveau des lymphocytes CD8, ont été ajoutés des anticorps dirigés contre les déterminants CD80 et CD86 : les ligands pour le CD28 lors de la présentation des antigènes aux cellules. En effet, l'apoptose est alors réduite de la même manière que lors du retrait des monocytes.
Comme l'augmentation du nombre de cellules CD8 en apoptose est constatée en cas de charge virale indétectable, il semblerait donc que les cellules CD8 soient encore sensibles à l'infection par le VIH, ou aux cellules activées présentant l'antigène au niveau de réservoirs du virus.

D. LEWIS*, D. NG TANG, X-P. WANG and C. KOZINETZ.
Baylor Coll. of Med., Houston, TX.

V.d. Inhibition de l'apoptose au niveau des lymphocytes CD4 et CD8 (n° 349).

La restauration de l'immunité survenant au cours des traitements par trithérapies comportant un inhibiteur de protéase pourrait être due à des effets indépendants de leur action suppressive sur la réplication du VIH.
Comme la déplétion en lymphocytes CD4 au cours de l'infection à VIH s'explique en partie par une accélération de la mort cellulaire par apoptose, une étude a été réalisée pour étudier précisément l'effet des inhibiteurs de protéase sur les lymphocytes T en apoptose.
Des lymphocytes de sang périphérique (PBL) de patients séropositifs n'ayant pas encore reçu de traitement antirétroviral (HIV+PBL) et des PBL de patients séronégatifs (HIV-PBL) ont été traités in vitro pendant 16 heures par un ou plusieurs inhibiteurs de la reverse transcriptase (AZT, DDG, DDC, DDI), ou avec un inhibiteur de protéase (ritonavir ou saquinavir). Les HIV+PBL traités avec 10µM de ritonavir ou de saquinavir ont une réduction spontanée de l'apoptose au niveau des lymphocytes CD4 (75.5±7.6% en comparaison avec des cellules non traitées, p=0.02 ; 69.5± 9.5%, p=0.002), et des lymphocytes CD8 (68.4±9.0%, p=0.003, 59.0±9.2%, p=0.001).
De plus, le ritonavir et le saquinavir réduisent l'apoptose au niveau des lymphocytes CD4 ayant induit des anticorps anti Fas (73.7±8.9% en comparaison avec des cellules non traitées, p=0.002, 64.8±12.1%, p=0.001) ainsi que l'apoptose des lymphocytes CD8 induite par l'anti Fas (67.4±8.6%, p=0.006, 56.0±9.4%, p=0.001).
À l'opposé, le traitement avec 10µM d'AZT ou de DDG ou avec une combinaison d'AZT, de DDC et de DDI ne modifie pas l'apoptose au niveau des HIV+PBL.
L'effet inhibiteur des inhibiteurs de protéase n'est pas dû à une plus grande suppression virale (mesuré par l'antigène P24 et par l'ARN viral en comparaison avec les cellules traitées par des inhibiteurs de la reverse transcriptase).
Par ailleurs, l'apoptose au niveau de cellules T de Jurkat non infectées par le VIH, ou au niveau de HIV-PBL, n'est pas modifiée par les inhibiteurs de protéase ou de la reverse transcriptase.
Ces résultats démontrent que les inhibiteurs de protéase étudiés modifient in vitro la survie des lymphocytes T en parallèle, mais indépendamment de leur activité anti-VIH propre ; ce qui suggère que les inhibiteurs de protéase ait un possible effet immunologique supérieur sur les inhibiteurs de reverse transcriptase dans le cadre des trithérapies utilisées in vivo.

PHENLX BN*, MANDY F, CHAMBERS KA, KRAVCIK S, ANGEL JB, GALLICANO K, HAWLEY-FOSS N, CASSOL S, CAMERON DW, BADLEY A.
Univ. of Ottawa, Ont., Canada.

V.e. Intérêt du génotypage (n° LB 8, LB 9).

Une étude randomisée multicentrique a été réalisée entre juillet 1997 et décembre 1998 chez 153 patients ayant présenté un rebond de leur charge virale 16 semaines après avoir débuté une trithérapie comportant un inhibiteur de protéase et deux inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase.
Au début de l'étude, la moyenne des lymphocytes CD4 était de 230/mm³ et celle de la charge virale plasmatique était de 2 085 copies/ml. Parmi ces patients, 85 avaient reçu de l'indinavir, 51 du nelfinavir, 11 du ritonavir et 9 du saquinavir.
Un génotypage par séquençage ABI a été effectué pour tester chacune des molécules composant les trithérapies et indiquer lesquelles étaient devenues résistantes au VIH. Ces résultats ont été communiqués aux médecins de la moitié des patients étudiés.
La moyenne des modifications de la charge virale 4 et 8 semaines après a été : de -1,14 log versus -0,65 log pour ceux dont les résultats du génotypage n'avaient pas été transmis (p<0,001). À la 8^ème semaine, le pourcentage de charges virales indétectables (<500 copies/ml) était de 50% versus 23% (p=0,002).
À la 12^ème semaine, la différence entre les deux groupes était en moyenne de -0,39 log (p=0,02).
La réponse virologique pour chaque traitement était corrélée avec le nombre de molécules actives prescrites.
Cette étude confirme l'intérêt du génotypage pour modifier au mieux les composants des trithérapies quand survient un rebond de la charge virale.

J.D. BAXTER*(1), D.L. MAYERS (2), D.N. WENTWORTH (3), J.D. NEATON (3), T.C. MERIGAN (4) and the CPCRA 046 Study Team for the Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS (CPCRA).
(1) Cooper Hospital/UMC, Camden, NJ, (2) Henry Ford Hospital, Detroit, MI, (3) University of Minnesota, Minneapolis, MN, (4) Stanford University, Stanford, CA.

L'obtention d'une charge virale indétectable peut être compromise chez des patients recevant pour la première fois une trithérapie (patients dits "naïfs") car les virus VIH de ces patients peuvent déjà être résistants aux inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI) et/ou aux inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase (NNRTI), et/ou aux inhibiteurs de protéase (PI).
Bien que la transmission de résistances virales pour toutes les classes de molécules composant les trithérapies ait été démontrée, la fréquence des résistances chez les patients récemment infectés a été peu étudiée jusqu'à présent.
114 patients "naïfs" ayant un suivi médical depuis trois ans ont été étudiés.
Le génotypage a été réalisé par séquençage direct par PCR et les résistances ont été interprétées par le système VircoGEN TM.
La détermination de la susceptibilité aux molécules a été faite par phénotypage (Antivirogram TM, Virco).
Le génotypage et le phénotypage ont pu être effectués respectivement sur 95 et 91 prélèvements. Les résultats positifs ont été exprimés pour le génotypage par les mentions "résistance possible" ou "résistance évidente", et pour le phénotypage par les mentions "résistance intermédiaire" ou "résistance".
Le génotypage a pu généralement prédire avec précision la présence de résistances phénotypiques.

Résultats : respectivement pour NRTI / NNRTI / PI :

Génotypage :
Résistance possible : 3%/10%/8%
Résistance évidente : 1%/5%/1%

Phénotypage :
Résistance intermédiaire : 6%/15%/0%
Résistance : 1%/7,7%/1%

La prévalence pour qu'il existe une résistance pour deux molécules de deux classes thérapeutiques différentes est de 3,2% par le génotypage, et de 2,2% par le phénotypage.
La prévalence pour qu'il existe une résistance pour les trois molécules de la trithérapie est de 2,1% par le génotypage et de 3,3% par le phénotypage.
La prévalence globale d'une modification génotypique ou d'une modification phénotypique significative est de 21%.
Ces résultats montrent l'intérêt de l'étude des résistance pour optimiser au mieux le choix d'une trithérapie chez des patients n'ayant reçu antérieurement aucune trithérapie.

S. Wegner* (1), J. Mascola (1), A. Barile (1), N. Aronson (1), G. Martin (1), K. Stephan (1), S. Brodine (1), S. Tasker (1), S. Bloor (2), J. Vingerhoets (3), K. Hertogs (3) and B. Larder (2).
(1) U.S. Military HIV Research Program, Rockville, MD, (2) Virco UK, Cambridge, U.K., (3) Virco Belgium, Mechelen, Belgium.

V.f. Projet d'arrêt de la prophylaxie (n° LB 7).

Une étude en ouvert, randomisée et multicentrique (essai GESIDA04/98) a été réalisée chez 332 patients ayant eu des lymphocytes CD4 inférieurs à 200/mm³, ou un épisode antérieur de pneumocystose, recevant une prophylaxie de la pneumocystose (95% recevant du Bactrim), et répondant favorablement à une trithérapie (lymphocytes CD4 supérieurs à 200/mm³ et charge virale inférieure à 5 000 copies/ml). Ces patients ont été répartis en deux groupes : 171 qui arrêtèrent la prophylaxie (Gr 1) et 161 qui la continuèrent (Gr 2). 10 patients quittèrent l'étude (7 dans le Gr 1 et 3 dans le Gr 2).

Le niveau le plus bas des lymphocytes CD4 a été de 109±58 (Gr 1), 103±58 (Gr 2) et de 106±58/mm³ (Gr 1 + Gr 2).
Le pourcentage de patients appartenant respectivement aux stadex A3, B3 et C3 était de 37/24/39 (Gr 1), de 37/22/41 (Gr 2) et de 37/23/40 (Gr 1 + Gr 2).
Le nombre de patients ayant reçu une prophylaxie primaire ou secondaire était respectivement de 162/9 (Gr 1), 155/6 (Gr 2) et 317/15 (Gr 1 + Gr 2).
Le nombre de mois durant lesquels une réponse favorable à la trithérapie a été enregistrée : 8,6 (Groupe 1), 7,4 (Gr 2) et 7,9 (Gr 1 + Gr 2).
Les lymphocytes CD4 étaient au début de l'étude de 375±125 (Gr 1), 362±120 (Gr 2) et de 368±122 (Gr 1 + Gr 2).
La durée de la prophylaxie jusqu'au début de l'étude était de 36±20 (Gr 1), 35±21 (Gr 2) et de 36±21 mois (Gr 1 + Gr 2).
La durée du suivi a été de 6,4±3,9 (Gr 1), 6,9±4 (Gr 2) et de 6,6±4 mois.
Le nombre de pneumocystoses, d'événements correspondant au stade C et de décès ont été respectivement de 0/0/1 (Gr 1), 0/0/0 (Gr 2) et 0/0/1 (Gr 1 + Gr 2).

Donc, ces résultats préliminaires semblent indiquer que la prophylaxie de la pneumocystose pourrait être arrêtée en toute sécurité chez les patients répondant favorablement à la trithérapie.

JC LOPEZ, JM PENA (2), JM MIRO (3), D PODZAMCZER (4), and the GESIDA 04/98 study group. Hosp. Gregorio Maranon (1) and La Paz (2) (Madrid), Clinic (3) and Bellvitge (4) (Barcelona), Spain.

V.g. Projet de traitements intermittents (n° LB 5, 351).

L'interruption des trithérapies ou des multithérapies antirétrovirales se traduit souvent rapidement par une remontée de la charge virale, et parfois à un niveau plus élevé que celui existant avant la mise en route du traitement.
Dans le cadre d'une étude longitudinale, 3 patients ayant une virémie stable (719 000, 22 665 et 33 707 copies/ml) ont reçu une trithérapie comportant de l'hydroxyurée pendant 3 semaine. Ce traitement a été ensuite interrompu pendant une semaine. Puis, le traitement a été suivi pendant deux cycles de 3 mois, séparés par une interruption poursuivie jusqu'à la réapparition d'un rebond de la charge virale au delà de 5 000 copies/ml.
La virémie est devenue indétectable (inférieure à 400 copies/ml) après chaque initiation. À la suite de la 2^ème et 3^ème interruption de traitement, le rebond de la charge virale est survenue respectivement après 14 jours (11-19) et 37 jours (27-48).
Par ailleurs, une étude similaire a été réalisée chez 3 singes macaques rhésus infectés par SIV/Mac 251. 28 jours après l'infection, ils ont reçu une association comportant de l'hydroxyurée, du ddI et du PMPA pendant deux cycles de traitement de 3 semaines suivis chacun d'une période d'interruption (charge virale avant traitement : respectivement 198 893, 548 513 et 1 254 156 copies/ml). Pour le premier cycle, cette interruption a été de 6 semaines avec des charges virales inférieures à 5 000 copies/ml et pour le deuxième cycle (toujours en cours) de 10 semaines avec des charges virales inférieures à 200 copies/ml.
Ces résultats préliminaires semblent donc indiquer que des traitements intermittents chez l'être humain pourraient prolonger (dès le 2^ème cycle) le temps d'apparition du rebond de la charge virale survenant à l'arrêt temporaire du traitement, et chez le singe pourrait en plus contrôler la réplication virale en l'absence de traitement.

F. LORI (1)*, D. ZINN (1), G. VARGA (1), R. MASERATI (2) E. SEMINARI (2), J. TIMPONE (3), N. MILLER (4), R. PAL (5), P. MARKHAM (5), J. LISZIEWICZ (1).
(1) Research Institute for Genetic and Human Therapy (RIGHT) Washington DC and Pavia IT; (2) Policlinico S Matteo, Pavia IT; Georgetown Univ. Washington DC; (4) NIAID, NIH, Bethesda MD; (1)ABL, Kensington MD.

L'éradication du VIH est un objectif qui se heurte notamment au fait qu'il existe, dès le début de l'infection, un réservoir où du virus compétent se réplique et que ce réservoir persiste même après plusieurs années de traitement par des antirétroviraux.
Il semblerait qu'un contrôle immunologique puisse apporter une réponse à cet obstacle.
Un patient ("Le patient de Berlin") a été traité par l'association d'hydroxyurée, de DDC et d'indinavir juste avant que sa séroconversion soit terminée. Sa virémie (80 041 et 89 390 copies/ml) est devenue indétectable. Ensuite, un rebond a été constaté à l'occasion d'une suspension de traitement.
Puis, aucun rebond n'a été noté après une 2^ème suspension de traitement, et ce, pendant 551 jours, après un premier arrêt de 176 jours.
Ce patient a fait l'objet de nombreuses études afin de comprendre pourquoi il n'y a pas eu ultérieurement d'autres rebonds de la charge virale
Le virus a été détecté au niveau des ganglions (3 cellules/4.4x107 cellules) ainsi qu'au niveau des CD4 (<0.1 cellules/106 cellules), mais avec une très faible fréquence. Malgré l'absence de traitement, le rapport CD4/CD8 et le pourcentage de cellules s'était normalisé. Aucun anticorps neutralisant n'a été trouvé, mais on nota la présence d'une nette réponse des lymphocytes T-helper spécifiques du VIH et des lymphocytes CD8 cytotoxiques pendant deux années de suivi médical.
L'éradication du VIH n'a pu être obtenue malgré la mise en route très précocement d'un traitement antirétroviral. Mais il semble que l'arrêt du traitement ait permis d'obtenir un contrôle de l'immunité à médiation cellulaire T.

J. LISZIEWICZ* (1), E. ROSENBERG (2), J. LIEBERMAN (3), H. JESSEN (4), L. LOPALCO (5), R. SILICIANO (6), B. WALKER (2), F. LORI (1).
(1) RIGHT at Policlinico S. Matteo, PV, Italy and Georgetown Univ., Washington, DC, (2) Massachusetts Gen. Hosp., Boston, (3) Ctr. for Blood Res., Boston, MA, (4) Jessen Praxis, Berlin, Germany, (5) S. Raffaele, Milan, Italy, (6) Johns Hopkins Univ., Baltimore, MD.

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VI. Abstracts concernant certains traitements et voies potentielles de traitement du VIH
ou de certaines pathologies qu'il peut occasionner.

VI.a. Canalonide (n° 602, 606).

Le Calanolide B est un inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase d'origine naturelle.
Il peut être purifié dans une proportion raisonnable (30-40%) à partir du latex d'un arbre de la forêt tropicale (Calophyllum teysmannii var. inophylloide) que l'on rencontre à Sarawak en Malaisie.
Son activité anti-VIH (EC50) vis-à-vis de souches de laboratoire et de patients est de 0.03 à 0.80 µM. De plus, il existe une action synergique avec les autres inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase dans des volumes allant de 100 à 500 µM%.
Contrairement aux autres inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase pour lesquels le VIH est résistant quand il a développé une mutation en Tyr18Cys, les composés de la famille calanolide sont actifs in vitr