C.36. Naltrexone : un immunomodulateur très efficace
à tous les stades de la séropositivité à VIH.

Le naltrexone (nom commercial Nalorex®) est une molécule de synthèse. C'est un antagoniste des opiacés qui agit en compétition avec la morphine et les opiacés sur les récepteurs aux opiacés du système nerveux central et périphérique, et sur les cellules du système immunitaire. Il a été utilisé en traitement de soutien chez les toxicomanes. Dans ce cas, la posologie habituellement utilisée est de 50 mg/j.

Depuis plusieurs années, de nombreux essais de petite taille ont été effectués chez des séropositifs, et aujourd'hui l'utilisation de naltrexone à faible dose (3 mg/jour au coucher ; ce qui nécessite qu'un fractionnement des comprimés soit demandé au pharmacien, car les comprimés commercialisés sont dosés à 50 mg) fait partie du traitement de 15 000 séropositifs outre-Atlantique et en Europe, et est prescrit par près de 600 médecins, et notamment par le Dr Bernard Bihari de New York (tél. : +1 212 929 4196 ; Fax : +1 212 229 9371).

L'utilisation du naltrexone est basée sur les faits suivants :

1. On observe chez les séropositifs une diminution de la concentration sérique d'endorphines (ß endorphine) d'environ un tiers de la valeur normale (Spinazzola F. et al., Riv. Eur. Sci. Med. Farmacol.,1995, 15, 5, 161-165), même s'il n'y a pas de consensus sur ce fait (Barcellini W. et al., Peptides, 1994, 15, 5, 769-775). Ces substances opiacées sont des neurohormones capables de réguler le système immunitaire en se liant aux récepteurs présents sur certaines cellules du système immunitaire. Cette régulation se fait par des mécanismes, encore peu élucidés, d'activation de cellules, notamment des Natural Killers (G. Gatti et al., Brain Behaviour and Immunity, 7, 16-28,1993), et par des sécrétions cellulaires (cytokines, immunoglobulines).
2. L'utilisation de naltrexone à faibles doses (3 mg/j) chez les séropositifs augmente la concentration d'endorphines (ß endorphine et métenképhaline), alors que l'utilisation de fortes doses (50 mg/j et plus) supprime la sécrétion d'endorphines.
3. Le naltrexone favorise aussi l'action des cellules Natural Killers et des lymphocytes CD8 cytotoxiques, ce qui pourrait expliquer aussi son action dans certains cancers.

Les premiers essais avec le naltrexone seul ont été effectués en 1985-1986 par le Dr Bihari à New York (B. Bihari et al., Int. Conf. on AIDS, 1989). Au cours d'un essai en double aveugle réalisé chez 38 patients au stade Sida pendant 3 mois, il a été observé une diminution drastique des infections opportunistes (I.O.) dans le groupe traité (aucune I.O. sur 22 patients) contre 5 I.O. sur 16 patients dans le groupe placebo. Sur le plan biologique, la réponse des lymphocytes aux mitogènes est diminuée dans le groupe placebo, et normale dans le groupe traité. La concentration en alpha interféron diminue de manière significative dans le groupe traité, et non dans le groupe placebo.

En 1996, un bilan effectué sur158 patients du Dr Bihari, dont seuls 10 étaient sous antirétroviraux, montre sur la totalité du groupe une stabilisation du nombre des T4 pendant 18 mois (passage d'une moyenne de 358 à une moyenne de 368/mm³). Sur cette même période, on observe pour le groupe non traité une chute significative du nombre des T4 de 297 à 176 en valeur moyenne. Sur un plus grand nombre de patients, on observe une stabilisation du nombre des T4 sur plus de 85% des patients. Concernant les I.O. et les décès, on en observe respectivement 25/55 et 13/55 dans le groupe non traité, et seulement 8/103 et 1/103 dans le groupe traité. Dans cet essai, certains patients étaient traités depuis 7 à 8 ans et l'arrêt de la progression s'est maintenu pendant toute cette longue période. Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé.

Diverses combinaisons de traitement avec les antirétroviraux conventionnels ont donné lieu à de nombreux essais. Ainsi, associé à l'AZT + 3TC, on observe chez 19 patients, sur une période de 18 mois, une augmentation significative du nombre des T4, la valeur moyenne passant de 88 à 194/mm³ avec pour tous une augmentation d'au moins 30%. Par ailleurs, une étude comparative avec AZT + 3TC seuls, chez 68 patients, ne fournit qu'un très faible accroissement du nombre des T4 (valeur moyenne passant de 352 à 392 sur une période de six mois). Enfin, avec le naltrexone, on observe une meilleure forme physique et une prise de poids (5 à 23 kg en deux mois !).

Sur un autre groupe de 45 patients, déjà sous AZT + 3TC + naltrexone, il a été ajouté de l'indinavir (800 mg x 3/jour) et de la névirapine (200 mg x 2/jour), Avant ce changement de traitement, le nombre des T4 moyen était de 235 (entre 5 et 249) et la charge virale moyenne de 74 210 copies/ml. Au bout d'un mois, 42 des 45 patients avaient une charge virale indétectable, qui s'est maintenue depuis. À 7 mois, la valeur moyenne des T4 est passée à 349 et leur pourcentage est passé de 15,2 à 20,4%. On a noté aussi une augmentation du cholestérol (de 159 à 209). Le clinique s'est amélioré, aucune I.O. n'est observée et il y a une prise de poids moyenne de 4 kg. L'échec chez 3 patients du groupe est lié à la trop faible concentration plasmatique en indinavir (inférieure à 8M, une heure après une prise) ; ce qui justifierait la mise sur le marché, rapidement, de kits de dosage de l'indinavir pour pouvoir ajuster la posologie thérapeutique.

Il serait souhaitable qu'une étude de ce type soit réalisée avec du D4T à la place de l'AZT.

Les traitements préconisés aujourd'hui par le Dr Bihari sont pour ses anciens patients, qui étaient déjà sous AZT + 3TC + naltrexone (1/3 environ), AZT + 3TC + indinavir + névirapine + naltrexone, et pour ses nouveaux patients (2/3 de sa clientèle) indinavir ou nelfinavir + névirapine + naltrexone. Lorsque le traitement échoue pour rendre indétectable la charge virale, une augmentation de la posologie est instituée (indinavir à 1 000-1 200 mg x 3/j, ou nelfinavir à 1 000 mg x 3/j). L'association du naltrexone avec D4T + indinavir + delavirdine serait également intéressante (la delavirdine ayant tendance à majorer les concentrations d'indinavir, à la différence de la névirapine qui les diminue).

Sur les 150 patients suivis par le Dr Bihari, un échappement thérapeutique n'a été observé que chez 4% d'entre eux au bout de 13 mois ; ce qui est nettement plus faible que ce qui est observé avec les trithérapies classiques (20 à 50%). *

Ces différents résultats justifient pleinement l'utilisation du naltrexone à faible dose (3 mg/j au coucher) à tous les stades de la séropositivité, et en association avec les trithérapies classiques, mais surtout aux bithérapies moins lourdes (indinavir ou nelfinavir + névirapine). Les associations avec de la morphine et ses dérivés, avec de la codéine, et en cas d'altération des fonctions hépatiques ou rénales, constituent ses seules contre-indications. Le taux de réussite de ce type de traitement est, à notre connaissance, un des meilleurs parmi tous les traitements proposés. Nous pensons qu'il est utile d'associer aussi différents traitements complémentaires (vitamines C et E, sélénium, glucuronamide, gestion adaptée du stress, etc.).

Pour terminer, mentionnons que le naltrexone a été expérimenté avec quelques succès dans certains lymphomes (dont les traitements sont particulièrement difficiles quand ils surviennent chez des séropositifs), dans le cancer du pancréas et dans de nombreuses maladies auto-immunes (les concentrations d'endorphines y sont souvent basses) telles que sclérose en plaque, arthrite rhumatoïde, lupus, maladie de Crohn, psoriasis, sarcoïdose, polymyosite, asthme allergique.

Dr J. Avicenne
Conseiller médical de POSITIFS

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* Dans la mesure où, dans le cadre des thérapies classiques, on sait que l'apparition de résistances est plus fréquente en cas de bithérapie classique (qu'on ne devrait plus utiliser) comparativement aux trithérapies classiques et que l'apparition de résistances croisées restreint pour l'avenir le nombre de combinaisons utilisables, il conviendrait de réaliser fréquemment et de façon régulière des mesures de charge virale, et notamment pour les associations proposées par le Dr Bihari.